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慢性髓系白血病（CML）是一类常见的血液系统恶性疾病，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现使得CML患者实现了长期生存的目标，但是TKI治疗的长期不良反应依然严重影响患者的生活质量，这也导致CML的治疗目标从单纯的疾病缓解和生存延长转变为更高质量的长期生存以及无治疗缓解（TFR）。更高的治疗目标不仅指引着CML药物的研发方向，也同时推动着CML整体诊疗格局的发展。2024年9月20-22日，中华医学会第十八次血液学学术会议在中国湖北省武汉市顺利召开，会中来自浙江大学医学院附属第一医院的黄健教授分享了以“CML治疗现状和未来”为题的主题报告，详细阐述了我国近些年CML治疗格局的变化历程以及未来值得探索的主要方向。对于此报告的主要内容，医脉通特别整理成文，希望可以为广大血液学领域工作者的临床诊疗带来启发。
CML治疗目标已发生转变，仍有诸多需求亟待满足
在河北医科大学第二医院罗建民教授的主持下，黄健教授介绍了近年来CML治疗目标的变化历程。近20年，CML治疗目标发生了重大转变，已经从早期的关注疾病缓解，逐步发展为实现患者高质量生存，最终实现TFR。为实现TFR的治疗目标，患者首先需要达到早期分子学反应（EMR）以及主要分子学反应（MMR），美国国家癌症综合网络（NCCN） CML指南（2023年v1版）指出，EMR是患者长期无进展生存（PFS）和总生存（OS）的有效预测指标，另一项关于506例新诊断CML-CP患者的观察性研究显示1，3个月实现EMR患者的PFS显著优于未达到EMR的患者。除此之外，研究发现12个月未达MMR患者，10年CML相关死亡风险增加4倍2。而2020年欧洲白血病网（ELN）指南表明：达到MMR预示着CML特异性生存率接近100%，因为一旦白血病细胞减少到这种水平，则疾病进展可能性低，实现MMR，也是患者进一步获得深度分子学反应（DMR）的重要前提。
研究发现快速达到MMR的患者，未来实现DMR (MR4.0) 的可能性越高，达到并维持DMR的患者即达到了停药的门槛，将有更好的预后和实现停药的可能。另一方面，研究发现BCR-ABL减半时间越短，未来实现MMR、DMR的概率越高，BCR-ABL下降越快，未来实现TFR的成功率增高3-4。所以对于以TFR为长期目标的患者，应尽早实现BCR-ABL下降以及深度缓解。
罗建民教授
黄健教授
经过近20年的持续探索，CML患者的整体疾病缓解和生存已经取得明显改善，但是临床仍存在未被满足的需求，例如患者一线治疗的12个月达标率仍需提升，以及长期治疗的耐受性仍需进一步改善。治疗不耐受以及耐药是影响患者长期生活质量和生存的重要因素，治疗不耐受可对患者生活质量和治疗依从性产生负面影响。生活质量下降的表现包括疲劳、抑郁以及工作能力下降等，而研究发现，超过一半的患者因不良反应而经历生活质量下降。依从性下降同样可导致患者较差预后，并且治疗依从性通常随时间延长和治疗线数增加而恶化，最终可影响患者长期生存。长期耐受性不佳可能导致患者更换药物，但是研究发现CML治疗转换两次以上会导致生存率下降，与接受三线或更多线治疗的患者相比，仅需要一线或二线治疗的患者具有显著的生存优势5，在一项以伊马替尼作为一线治疗，随后接受达沙替尼或尼洛替尼治疗的患者的回顾性研究中，接受二线和三线+TKI治疗的患者的5年OS分别下降至82% 和 77%6。CML管理中最重要的未满足需求之一是获得耐受性更好的药物，使患者能够耐受长期用药，增加依从性，确保患者在维持生活质量的同时，实现持久分子学缓解，甚至DMR。
独特机制，耐受更佳，STAMP类药物有望成为CML患者治疗新选择
为进一步提升CML患者治疗缓解率，提升整体治疗耐受性，科研工作者也开始深入研究CML致病机理，并持续探索不同于传统TKI作用机制的新型治疗药物。传统的TKI类药物均为ATP竞争性抑制剂，选择性较差，易产生脱靶效应，毒性较大，整体耐受性不佳。而针对BCR-ABL1激酶的新型变构抑制剂不同于传统TKI，其可作用于靶蛋白的肉豆蔻酰口袋（STAMP）变构位点，通过改变蛋白构象来发挥对于靶蛋白的抑制作用。基于此独特的作用机制，此类药物选择性更高，脱靶效应降低，从而导致不良反应更少，患者耐受性更佳。
目前有关STAMP类药物治疗CML的研究已经取得了突破性进展，期待未来此类药物可以惠及中国CML患者。
参考文献：
1.Kizaki M, et al. International journal of hematology, 2019, 109（4）: 426-439.
2.Hochhaus A, et al. N Engl J Med. 2017;376(10): 917-927.
3.Iriyama N, et al. Am J Hematol. 2015;90(4):282-287.
4.Shanmuganathan N, et al. Blood. 2021;137(9):1196-1207.
5.Busque L, et al. Oral presentation at: EHA 2022 Hybrid Congress; June 9-17, 2022; Vienna, Austria, and virtual. Abstract S159.
6.Bosi GR, et al. Hematol Transfus Cell Ther. 2019;41:222-228.
审批码ASC0031573-74360
有效期为2024-09-23至2025-09-22，资料过期，视同作废
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