这种艾滋治疗药物或对大脑产生不良影响？

处理过的组织样本（下图）和未处理的组织样本（上图）的脂质分布。每对图像附带的图表量化了处理和未处理样品之间特定脂质的强度差异。来源：ACS药理学与转化科学（2024）。DOI:10.1021/acptsci.4c00228

红枫湾APP：《医学快讯》日前发布的一项研究，使用了一种新的组合方法，以增加依非韦伦与血浆中的异常脂质水平的分子机制的理解。
尽管依非韦伦是治疗艾滋感染的重要药物，但随着时间的推移，它会产生负面影响，严重影响艾滋感染者的的生活质量。它会导致大约50%的患者出现神经认知障碍。该药物与血浆中的异常脂质水平有关，但导致阴性临床观察结果的分子机制尚不清楚。
新研究使用了一种新的组合方法来增加对相关机制的理解。首先，组织成像显示依非韦伦改变了小鼠大脑中的脂质代谢。
研究人员调查了小鼠大脑切片中存在的所有蛋白质，发现依非韦伦下调了某些酶。所有这些变化都可能是该药物产生负面神经精神影响的原因。如果这一发现得到证实，就可能会开发出既能阻断依非韦仑负面效果，同时有能使其积极作用继续下去的新药。
研究人员表示，大脑中的脂质异常会导致脑部疾病和神经退行性疾病等不良反应，而大脑总体上富含脂质，这为本研究中研究脂质奠定了基础。
同时，新的组合方法也可用于研究其他系统（如心脏和肾脏）中的脂质代谢。这些结果最终可能会减少服用已知心脏药物（如一些化疗药物）的人的组织损伤。
新方法，新视角
新研究中改进了传统方法。以前，研究人员被迫在分析组织样本之前，将其研磨成均匀的浆液，而本研究对样本进行成像的质谱法保持了它们的完整性，因此保留了空间信息。结果表明存在哪些脂质，它们的丰度，以及每种脂质在每个组织切片的热图中的确切位置。
通过比较接受和未接受依法韦仑治疗的小鼠之间的结果，研究发现，该药物改变了多种脂质的丰度，特别是在海马、丘脑和胼胝体区域。
然而，当研究人员调查样本中存在的蛋白质时，他们发现12种酶在接受治疗的小鼠中含量要低得多，包括参与能量代谢和脂质产生和代谢的蛋白质。与脂质变化相关的酶将指导进一步研究这些变化背后的分子机制。
深入挖掘
为研究酶如何影响脂质代谢，研究人员将操纵酶在不同脑细胞类型中的表达，并观察其效果。研究过程中，一些细胞将接受依非韦仑治疗，而另一些则不会。观察两组对脂质代谢的影响，将有助于揭示酶在正常条件下如何调节脂质代谢，以及药物如何破坏这一过程。
研究人员表示，我们的总体目标是，研究如何针对脂质代谢，以尽量减少与这种药物相关的副作用。
早检测以获得更好的结果
对于导致心脏损伤的药物，如常见的化疗药物阿霉素，观察脂质代谢可能有助于发现损伤发生的新机制，并帮助临床医生更早地识别损伤。而通常情况下，只有在损伤非常严重且不可逆的情况下，才会检测到损伤。
研究人员想知道损伤的最早分子特征，他们认为脂质代谢将为其提供早期分子标志物。而这项研究中开发的方法可以广泛适用于肾脏毒性、心脏毒性或任何毒性，以及神经退行性疾病。
在未来，我们或可使用这种方法为不同的疾病找到新的分子靶点，如果我们看到对特定药物的脂质代谢出现改变，那么我们可以通过补充另一种药物来靶向改变的脂质代谢，这有助于对抗脑部疾病。