南方科技大学刘心元团队：铜催化不对称三组分自由基1, 2-碳胺化反应构筑手性α-三级芳胺

近日，南方科技大学化学系刘心元团队发展了一类铜催化芳胺、卤代物与丙烯酰胺的不对称自由基碳胺化反应，高效、高对映选择性地构筑了一系列含多官能团的手性α-三级芳胺。该反应成功的关键在于团队设计了噁唑啉衍生的N,N,N-手性阴离子配体，它不仅能增强铜中心的还原能力，促使多种卤代物转变成自由基物种启动反应，而且还能与铜盐紧密螯合，防止芳胺对金属铜的毒化。此外，自由基抑制实验以及自由基钟实验均证实了关键中间体三级烷基自由基的存在。

背景介绍：

手性α-三级芳胺是一类在芳胺氮原子α位具有手性叔碳中心的胺类化合物，广泛存在于药物分子、天然产物以及生物活性分子中。得益于叔碳中心的存在，这类化合物在生物体内具有较高的脂溶性和代谢稳定性，因此在药物研发领域具有重要应用价值。为此，发展手性α-三级芳胺的高效合成方法具有重要意义。烯烃是一类简单、易得的原料，通过不对称1,2-双官能化反应，可以在烯烃上一步引入两个官能团，从而构建高附加值的手性化合物。因此，芳胺与烯烃的不对称碳胺化反应成为了合成手性α-三级芳胺的理想方法之一。然而，目前这类反应中碳氮成键步骤通常涉及芳胺对碳正离子的进攻成键，手性控制难度较大。因此，发展新的芳胺与烯烃的碳胺化反应策略，并应用于手性α-三级芳胺的合成，对合成化学和药物化学的发展具有重要意义。

图1.铜催化芳胺的不对称三组分自由基1, 2-碳胺化反应

本文亮点：

南方科技大学化学系刘心元团队一直致力于研究铜催化的不对称自由基反应。本文利用铜/手性阴离子配体催化体系，成功实现了商业化芳胺、卤代物和丙烯酰胺的不对称自由基碳胺化反应，高效、高对映选择性地合成了一系列含多官能团的手性α-三级芳胺。值得注意的是，尽管含有吡啶、喹喔啉、嘧啶和吡嗪的杂芳胺通常具有较强的配位能力，容易导致金属催化剂失活，但在该催化体系下，这些杂芳胺都可以很好的兼容，这充分证明了具有较强螯合能力的手性阴离子配体在解决催化剂失活方面的能力，如图2所示。此外，手性阴离子配体与铜组成的新型催化剂具有较强的还原能力，能将溴乙腈、苄溴、溴代二氟酸酯、Togni试剂、炔丙基溴和磺酰氯等卤代物还原为自由基物种并参与反应，这使得该方法具有广泛的底物适用性，如图2所示。

图2.底物适用范围考察（部分例子）

为了进一步探究该方法的合成应用价值，作者进行了克级规模放大和产物转化实验（图3）。将模板反应放大到5 mmol规模，可以以87%的收率和94%的ee值得到2.1 g目标产物4（图3A）。此外，鉴于手性α-三级芳胺不仅是重要的手性胺类化合物，还是合成其他手性化合物的关键中间体，作者以手性胺4和49为底物，经过简单转化，能够以较好的收率和对映选择性合成多种手性结构单元，包括手性二胺、γ-氨基酰胺、α-氨基醛和α-氨基醇等（图3B）。

图3.底物适用范围考察

为了深入了解反应机理，作者进行了自由基抑制实验和自由基钟实验（图4A，4B）。在此基础上，作者提出了合理的反应机理（图4C）：首先，在碱的存在下，芳胺去质子化与CuI/L*9生成L*Cu(I)-氨基络合物II。随后，L*Cu(I)-氨基络合物II通过单电子还原过程将卤代物还原生成自由基物种和L*Cu(II)-氨基络合物III。接着，自由基物种加成到丙烯酰胺生成关键中间体三级烷基自由基IV。最后，通过Cu(III)中间体或自由基加成到铜氮键实现对映选择性的C(sp3)−N键偶联，生成手性α-三级芳胺，并再生L*Cu(I)络合物I从而完成催化循环。值得注意的是，具有电子中性或供电子基团的芳胺，在关键的C−N形成步骤中可能存在芳胺对碳正离子V的直接亲核攻击，导致对映体选择性显著降低。

图4.反应机理研究

总结与展望：

综上所述，研究团队设计开发了铜/手性阴离子配体催化体系，实现了芳胺、卤代物和丙烯酰胺的不对称三组分自由基碳胺化反应，高效、高对映选择性地构筑了一系列含多官能团的手性α-三级芳胺。噁唑啉衍生的N,N,N-手性阴离子配体，不仅能增强铜中心的还原能力，促使多种卤代物转变成自由基物种启动反应，而且还能与铜盐紧密螯合，防止芳胺对金属铜的毒化。该方法不仅为手性α-三级芳胺的合成提供了新策略，还为芳胺参与的其他N-烷基化反应的发展提供了新的发展思路。该研究成果近期发表在CCS Chemistry。南方科技大学刘心元教授为论文通讯作者，南方科技大学博士研究生方家恒为论文第一作者。

文章详情：

Copper-Catalyzed Asymmetric Three-Component Radical 1,2-Carboamination of Acrylamides with Arylamines: Access to Chiral α-Tertiary N-Arylamines

Jia-Heng Fang†, Ji-Jun Chen†, Xuan-Yi Du†, Zhe Dong†, Run-Yan Tian, Chang-Jiang Yang, Fu-Li Wang, Cheng Luan, Zhong-Liang Li and Xin-Yuan Liu*

Cite This:CCS Chem.2024, Just Published.

DOI: 10.31635/ccschem.024.202404389

文章链接：https://doi.org/10.31635/ccschem.024.202404389

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