TALAPRO-2中国人群数据亮相ESMO，他拉唑帕利引领中国mCRPC一线治疗新时代

他拉唑帕利和恩扎卢胺双管齐下，助力前列腺癌患者突破新生。

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会现已盛大召开，在会上，泌尿系统肿瘤领域的多项关键研究备受瞩目。其中多项中国研究成果赢得了与会者的一致好评和广泛关注。前列腺癌是我国男性最常见的泌尿系统肿瘤，且初诊时已为晚期的比例较高。随着前列腺癌相关研究的报道，相信对中国前列腺癌患者的早诊早治和预后改善具有重要意义。其中，TALAPRO-2研究的中国Leading PI复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授和四川大学华西医院曾浩教授代表中国区所有进行临床试验的中心，在ESMO海报专场公布了TALAPRO-2中国队列研究结果（1633P）[1]，为他拉唑帕利联合恩扎卢胺在我国转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）人群中的应用提供了初步证据。借此契机，“医学界”特别邀请曾浩教授围绕这一研究结果进行深入解读。

TALAPRO-2研究中国队列：相比TALAPRO-2总队列展现出更为显著的生存获益

TALAPRO-2是一项国际多中心、随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估他拉唑帕利联合恩扎卢胺对比恩扎卢胺联合安慰剂在mCRPC一线治疗的疗效和安全性。截至2023年11月15日，中国队列共纳入125例mCRPC患者，分为他拉唑帕利组（63例）和安慰剂组（62例）。他拉唑帕利组中有14例存在同源重组修复（HRR）突变，安慰剂组中有11例存在HRR突变。

中国队列的研究结果显示，他拉唑帕利组和安慰剂组的中位放射学无进展生存期（rPFS）分别为33.3个月vs 10.9个月（HR 0.30；P<0.0001），两组HRR突变患者的中位rPFS分别为15.7个月vs 4.0个月（HR 0.16；P=0.0044）。而在非HRR或HRR状态未知患者中，他拉唑帕利组和安慰剂组的中位rPFS分别为35.9个月vs 13.8个月（HR 0.36；P=0.0018）。

图1. BICR评估的中国队列rPFS

他拉唑帕利联合恩扎卢胺组和安慰剂联合恩扎卢胺组的中位OS分别为36.9个月vs 24.1个月（HR 0.50；P=0.013），两组的客观缓解率（ORR）分别为50.0% vs 31.6%，两组的PSA应答率（≥50%）分别为77.0% vs 54.2%。

图2.中国队列的OS

该数据表明，TALAPRO-2中国队列数据与既往的总队列数据一致，他拉唑帕利联合恩扎卢胺在中国队列中显示出较安慰剂联合恩扎卢胺更为显著的rPFS改善。

TALAPRO-2研究总人群：他拉唑帕尼加恩扎卢胺组的rPFS具有统计学意义和临床意义的改善

2023年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）就已批准他拉唑帕利联合恩扎卢胺用于治疗HRR基因突变型mCRPC。2024年1月，欧盟委员会（EC）批准他拉唑帕利与恩扎卢胺用于治疗临床上不适合化疗的mCRPC成年患者。上述批准主要基于TALAPRO-2研究的全球数据。Lancet杂志发表了TALAPRO-2研究的首次分析全文[2]，提示该研究中的两组患者基线均衡，HRR基因突变患者的比例（他拉唑帕利组为21% vs 安慰剂组20%）和BRCA突变比例（他拉唑帕利组7% vs 安慰剂组8%），均与既往的研究一致。在2019年1月7日至2020年9月17日之间，805例患者被招募并随机分配，其中402例患者被分配至他拉唑帕利组，403例患者被分配至安慰剂组。他拉唑帕利组rPFS的中位随访时间为24.9个月，安慰剂组为24.6个月。

图3.研究设计

在计划的初步分析中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺组的中位rPFS未达到，安慰剂联合恩扎卢胺组的中位rPFS为21.9个月，他拉唑帕利联合恩扎卢胺组显著降低37%的进展或死亡风险。

图4.他拉唑帕利联合恩扎卢胺组vs安慰剂联合恩扎卢胺组的rPFS

亚组分析显示，无论HRR是否突变，他拉唑帕利联合恩扎卢胺均显著降低了患者的进展或风险（HRR突变人群HR 0.46，非HRR突变或HRR状态未知人群HR 0.70），他拉唑帕利联合恩扎卢胺在预先设定的亚组中均得到了一致的获益。

图5. HRR突变人群中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺组vs安慰剂联合恩扎卢胺组的rPFS

图6.非HRR突变或HRR状态未知人群中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺组vs安慰剂联合恩扎卢胺组的rPFS

他拉唑帕利联合恩扎卢胺的安全性与已报道的安全性一致，治疗中出现的不良事件通常通过密切监测患者、调整剂量和支持性措施进行管理。

TALAPRO-2研究HRR突变队列：与全人群HRR突变亚组结果报道一致

继TALAPRO-2研究首次分析发表于Lancet杂志后，TALAPRO-2研究再次登上Nature Medicine杂志，报告了HRR突变队列的分析数据[3]。在2018年12月18日至2022年1月20日之间，399例HRR突变患者被纳入研究。他拉唑帕利组和安慰剂组的rPFS的中位随访时间分别为17.5和16.8个月。结果显示，与安慰剂联合恩扎卢胺相比，他拉唑帕利联合恩扎卢胺显著改善了rPFS（NR vs 13.8个月，HR 0.45，P<0.0001）。

图7. HRD人群的rPFS

OS数据仍然不成熟，大多数患者仍然存活。根据医师的判断，他拉唑帕利组的3例患者和安慰剂组的18例患者在后续治疗中接受了PARP抑制剂奥拉帕利的治疗。OS的HR为0.69（P=0.07），观察到他拉唑帕利组的获益趋势。在BRCA1/BRCA2突变和非BRCA1/BRCA2突变亚组中，OS的HR分别为0.61（P=0.16）和0.66（P=0.11）。

图8. HRD人群的OS

总的来说，该研究结果显示，他拉唑帕利联合恩扎卢胺可使进展或死亡风险降低55%，且具有临床意义和统计显著性，与之前TALAPRO-2研究全人群HRR突变亚组结果报道一致。尽管OS数据不成熟，但中期分析数据支持联合治疗。其他关键次要终点，包括至PSA进展时间、细胞毒性化疗开始时间和二次无进展生存期（PFS2），他拉唑帕利联合恩扎卢胺组均显著获益。

总结

《晚期前列腺癌临床试验终点技术指导原则》中指出，对于不同的疾病阶段可考虑选择合理的替代终点，例如未经治疗的mCRPC患者可选择rPFS作为主要终点。他拉唑帕利联合恩扎卢胺的TALAPRO-2研究在全人群、HRR突变队列人群和中国队列人群的rPFS均有显著获益。目前，他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗HRR突变的mCRPC的适应证获FDA批准上市已一年。期待他拉唑帕利早日在中国获批上市，造福广大前列腺癌患者，为我国mCRPC患者的治疗带来新的选择和希望。

专家简介

叶定伟 教授

• 复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家

• 上海市泌尿肿瘤研究所所长

• 复旦大学前列腺肿瘤研究所所长

• 中国抗癌协会整合前列腺肿瘤委员会执行主任

• 中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会（CACA-GO）主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员

• 中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员

• 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前任主任委员

• 中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组副组长、CPCC主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员

• 中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员

• 中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事

• 《中华肿瘤杂志》副总编辑

• NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员

• 晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员

• 上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会主任委员

• 上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长

• 亚太前列腺学会（APPS）前任主席

• 亚太冷冻外科学会副会长等

专家简介

曾浩 教授

• 四川大学华西医院泌尿外科书记、教授、博士生导师

• 中华医学会泌尿学外科分会青年委员会委员兼秘书长

• 中华医学会泌尿学外科分会肿瘤学组委员

• 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会青年委员会委员

• 中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会委员兼副秘书长/青年委员会副主任委员

• CSCO前列腺癌/CSCO尿路上皮癌/CSCO肾癌专家委员会委员

• 四川省泌尿外科专委会常务委员·四川省泌尿外科专委会肿瘤学组副组长

• 四川省肿瘤（精准治疗）学会泌尿生殖肿瘤专委会主任委员

• 四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会副主任委员

参考文献：

[1]1633P:Phase 3 study of talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) vs placebo (PBO) + ENZA as first-line (1L) treatment in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): TALAPRO-2 (TP-2) China cohort. 2024 ESMO.

[2]Agarwal N, Azad AA, Carles J, Fay AP, Matsubara N, Heinrich D, Szczylik C, De Giorgi U, Young Joung J, Fong PCC, Voog E, Jones RJ, Shore ND, Dunshee C, Zschäbitz S, Oldenburg J, Lin X, Healy CG, Di Santo N, Zohren F, Fizazi K. Talazoparib plus enzalutamide in men with first-line metastatic castration-resistant prostate cancer (TALAPRO-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jun 2:S0140-6736(23)01055-3

[3]Fizazi K, Azad AA, Matsubara N, et al. First-line talazoparib with enzalutamide in HRR-deficient metastatic castration-resistant prostate cancer: the phase 3 TALAPRO-2 trial published correction appears in Nat Med. 2024 May;30(5):1505.

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