2024 WCLC | 尤健、陈玉龙教授团队研究：NSCLC新辅助化疗免疫或将迎来生物标记物新时代

通过合适的疗效预测生物标记物，筛选出适合免疫治疗的患者并准确预测预后，对肺癌精准治疗至关重要。当地时间9月9日，在2024年世界肺癌大会（WCLC）上，天津医科大学肿瘤医院尤健教授、陈玉龙教授团队口头报告的一项研究结果，不仅强调了病理完全缓解（pCR）可以作为非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助免疫治疗研究中的替代终点，更是从肿瘤免疫微环境及基因表达角度揭开生物标记物预测新辅助免疫治疗II/III期NSCLC的神秘面纱，或将指引早中期NSCLC新辅助免疫化疗进入生物标记物精准预测预后的新时代。

图1 汇报者：天津医科大学肿瘤医院陈玉龙教授

研究内容

肿瘤免疫微环境（TIME）在肿瘤形成过程中发挥着重要作用，TIME中各种免疫检查点（ICs）相关的受体和配体通常会上调，从而阻碍机体免疫系统有效发挥抗肿瘤的免疫反应。尤健教授、陈玉龙教授团队研究对26例诊断为II/III期可切除NSCLC的患者（均接受了新辅助帕博利珠单抗和化疗并随后接受手术治疗）的26份基线和24份手术样本进行了全转录组测序，阐明了肿瘤微环境（TME）中的基因表达模式和免疫细胞特征。

研究结果显示，26例新辅助治疗后接受R0切除的患者中，14例达到pCR，12例未达到pCR。与non-pCR相比，基线pCR肿瘤微环境肿瘤显示免疫调节剂基因表达上调，包括适应性免疫途径组分及先天性免疫途径组分。而与肿瘤增殖相关的细胞基质成分、细胞黏附、细胞间交流等相关组分则表达下调（图1），表明新辅助帕博利珠单抗+化疗有助于通过促进免疫调节改善肿瘤免疫微环境，从而促进pCR。

图2：新辅助化疗免疫疗法后，基线肿瘤及手术样本全基因测序表达谱

CEACAM6作为一种成熟的肿瘤标记物，在多种肿瘤中高表达,参与了机体多个肿瘤生长的生理过程,主要包括肿瘤的迁移和侵袭、细胞凋亡和分化、血管生成、肿瘤细胞间黏附作用等，对肿瘤的判断和治疗具有高敏感性和特异性。

该研究结果显示，在pCR患者的NCIT手术后样品中，观察到IGHD、LILRA6和ICOSLG的表达增加，而参与细胞粘附和肿瘤进展的CEACAM6的表达降低（图2），力证了新辅助帕博利珠单抗和化疗在术后肿瘤组织中仍可具有持续的正向免疫调节作用以及持续的抗肿瘤反应，亦预示着以上述免疫蛋白以及CEACAM6作为II/III期可切除NSCLC的患者疗效评估预测指标的可能性（图3）。

图3：pCR患者NCIT手术后基因表达谱

同时，此项研究还揭示，基线pCR肿瘤显示较高的TME评分和活化树突状细胞浸润（P=0.06），同时pCR患者手术样本中幼稚B细胞比例升高（图4）。尽管与基线肿瘤相比，无论病理反应如何，手术样本中的浆细胞和NK细胞群始终减少，但非pCR患者在手术样本中表现出更大的CD8 + T细胞浸润（P<0.01）和增加的免疫细胞渗透（P<0.001）（图5），再次佐证了新辅助帕博利珠单抗+化疗的抗肿瘤反应可持续到术后治疗中。

图4：pCR患者基线及术后活化树突状细胞浸润及幼稚B细胞比例

图5：基线及术后pCR肿瘤TME评分、CD8 + T细胞浸润以及免疫细胞渗透情况

值得注意的是，研究发现，基线MGAT5B表达预测病理反应（曲线下面积：0.86），与较短的无病生存期（DFS）和无事件生存期（EFS）相关（均P=0.03）。手术CEACAM6水平是DFS和EFS的不良生物标志物（P=0.03和P=0.04）（图3），在总生存期（OS）上也观察到类似的趋势。这一结果提示，在II/III期可切除NSCLC的患者中，通过生物标记物是准确预测病理反应及生存结局的契机。尽管有或无这些基因表达特征的患者之间的差异未达到统计学显著性，这可能与样本量不足相关，但仍显示了未来研究的无限可能。

小结

尤健教授、陈玉龙教授团队的这项研究结果，不仅再次强调了pCR作为新辅助治疗中替代终点的使用，更从肿瘤免疫微环境及基因表达角度揭开了生物标记物预测新辅助帕博利珠单抗和化疗II/III期NSCLC的真相。未来，我们期待在免疫治疗日益发展的趋势下， II/III期NSCLC的治疗能够走向无惧筛查，精准预判治疗，实现更长的生存周期。

专家简介

- 尤健 教授 -

• 天津医科大学肿瘤医院 主任医师 ，医学博士

• 天津市肿瘤医院空港医院胸部肿瘤科 科主任

• 中国抗癌协会肿瘤疫苗专业委员会常务委员

• 天津市抗癌协会肿瘤微创外科专业委员会主委

• 天津市抗癌协会肺癌专业委员会委员

• 大中华胸腔镜外科学院委员

• 中华医学会会员

• 中国抗癌协会会员

• 美国直观外科达芬奇手术机器人高级培训师（TR500)

专家简介

- 陈玉龙 教授 -

• 天津医科大学肿瘤医院医学博士，副主任医师

• 2017年-2018年曾于美国留学

• 一直从事肺癌的外科治疗和综合治疗等临床工作和研究。熟练掌握胸外科常规手术，同时能熟练开展肺动脉、支气管袖式肺切除术等高难度手术。主要研究方向为肺癌的新辅助免疫治疗

• 近年来共发表研究论文30余篇，包括Cancer Immunology Research、Journal of Thoracic Oncology等杂志。出版学术专著2部

• 申请中国国家专利5项，国际专利2项

• 参与多项科技部重大课题专项、国家自然基金及省部级重大专项课题

审校：Squid

排版：Yian

执行：Babel

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