DCR高达87.1%！齐鲁制药公布双功能组合抗体一线治疗肝癌最新研究数据

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近日，齐鲁制药在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会以优选口头报告的形式，公布了旗下双功能组合抗体QL1706一线治疗晚期肝细胞癌（aHCC）的2/3期DUBHE-H-308研究积极数据。

关于DUBHE-H-308研究

患者以1:1:1:1的比例随机分配至4个治疗组，分别给予QL1706 (7.5mg/kg, Q3W)+ bev (15 mg/kg, Q3W)+化疗（n=31）、QL1706 + bev（n=30）、QL1706 +化疗（n=30）、信迪利单抗+ bev（n=29）。主要终点包括研究者根据RECIST v1.1评估ORR和药物安全性。

结果显示：截止2024年7月12日，中位随访时间为6.7个月，ORR和DCR见表。上述4组患者6个月PFS分别为78.5%、64.3%、53.8%和50.3%。4组患者中≥3级治疗相关不良事件发生率分别为46.7%、50.0%、46.7%和37.9%。

本次研究表明，QL1706 联合贝伐珠单抗和化疗在一线治疗aHCC中显示出令人鼓舞的初步疗效和可管理的安全性。未来，独立数据监测委员会选择QL1706+贝伐珠单抗+XELOX化疗（卡培他滨和奥沙利铂）作为未来3期研究的研究组；截止目前，该队列的ORR为35.5%，DCR为87.1%。

关于QL1706

QL1706（艾帕洛利托沃瑞利单抗）是一种PD-1和CTLA-4组合抗体，能够靶向并抑制两种免疫检查点通路，且安全性良好。

除肝癌适应症外，该药物曾于2023年3月在欧洲妇科肿瘤学大会（ESGO 2024）上公布了其一线标准治疗失败的复发/转移宫颈癌患者中的II期临床试验（DUBHE-C-206）研究结果。主要终点是独立评价委员会（IRC）评价的ORR，次要终点是研究者评价的ORR、IRC和研究者评价的缓解持续时间（DoR）、IRC和研究者评价的疾病控制率（DCR）、PFS以及6个月和12个月PFS率、OS以及12个月OS率、安全性、药代动力学和免疫原性。

结果显示：

• IRC评价的ORR为33.8%，DCR为64.9%，中位PFS达到5.4个月，6个月和12个月PFS率分别为45.0%和16.1%，中位OS尚未达到，6个月和12个月OS率分别为83.9%和65.4%。亚组分析中，CPS≥1和CPS<1受试者的ORR分别为37.1%和25.6%；接受过贝伐珠单抗治疗和未接受过贝伐珠单抗的受试者ORR分别为28.8%和37.1%。

• 在安全性上，最常见的是甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症，3级及以上TRAE最常见的是贫血、GGT升高、脂肪酶升高。3例受试者因为TRAE停止治疗。无导致死亡的TRAE发生。

除此以外，本次ESMO关于QL1706治疗食管鳞癌的数据也将入选大会壁报。

关于CTLA4/PD1药物的研究进展

CTLA-4和PD-1是最受关注且最有效的T细胞免疫检查点分子， 其中：

CTLA4分子通常表达于CD4+和CD8+ T细胞表面，能够与抗原递呈细胞（APCs）上的B7配体高亲和力结合，产生抑制T细胞活化的信号，减少细胞因子产生，降低机体抗肿瘤免疫反应。使用CTLA4分子抑制剂或CTLA4单克隆抗体可以解除CTLA4对T细胞的抑制作用，提高T淋巴细胞对肿瘤TAAs应答水平，增强机体免疫细胞的抗肿瘤效应。

PD-1在T淋巴细胞激活或扩增期间表达，可以与肿瘤细胞或其他免疫细胞上的PD-L1、巨噬细胞和树突状细胞上的PD-L2结合，抑制细胞内信号传导，降低效应T淋巴细胞活性，诱导T淋巴细胞凋亡，负向调控机体抗肿瘤免疫反应，最终使肿瘤细胞发生免疫逃逸。PD-1在T淋巴细胞激活或扩增期间表达，可以与肿瘤细胞或其他免疫细胞上的PD-L1、巨噬细胞和树突状细胞上的PD-L2结合，抑制细胞内信号传导，降低效应T淋巴细胞活性，诱导T淋巴细胞凋亡，负向调控机体抗肿瘤免疫反应，最终使肿瘤细胞发生免疫逃逸。

二者在机体免疫系统中发挥生物学效应的部位和时间各不相同，两者在功能上相互补充，确保T淋巴细胞反应有效保护机体免受肿瘤细胞侵害的同时保持适当水平自我耐受。

近年来，很多国内外企业在CTLA4/PD1双抗领域进行布局，其中康方生物是全球首个且唯一获批的靶向CTLA4/PD1双抗，已于2022年6月获批用于宫颈癌。

关于肝癌药物的选择

我国是肝癌大国，每年新发病例数及死亡病例数均占全球近一半；目前，针对晚期HCC一线免疫治疗，国内外均开展了大量的临床研究。其中，“双艾”方案、“T+A”方案以及“双达”方案均获得NMPA批准上市，并被《CSCO原发性肝癌诊疗指南》纳入I级推荐（1A类证据）。

除了靶免联合方案，NMPA还批准了替雷利珠单抗单药用于晚期HCC患者的一线治疗。此外，HIMALAYA研究中，替西木单抗联合度伐利尤单抗的双免联合方案也获得了阳性结果，但目前该组合尚未在国内获批。

HCC一线免疫治疗关键研究汇总

（图片来源：医脉通）

目前，多项以免疫治疗为基础、联合局部治疗的研究正在开展，未来有望为肝癌患者提供更多的治疗选择。

参考资料

1、公司官网

2、肺癌青委会、医脉通

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