上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
心肌梗死（Myocardial Infarction，MI） 是全球主要的死亡原因之一。 在成年哺乳动物中，心肌梗死后通常会导致大量心肌细胞（Cardiomyocyte，CM）的 丧失，进而引发心力衰竭。 新生哺乳动物心脏损伤后可通过心肌细胞增殖再生，但在出生后7天就失去了这种潜能，因此， 成年哺乳动物的心脏损伤后再生能力非常低。
尽管心肌梗死后有一小部分心肌细胞会重新进入细胞周期，但这些细胞 不足以补充损失。 因此，如何增强成年心肌细胞的增殖能力是心脏修复和再生的主要目标，我们 需要识别新的治疗靶点以促进心肌细胞的增殖。
近日， 陆军军医大学陆军特色医学中心（大坪医院）曾春雨团队在 Nature 子刊Nature Cardiovascular Research上发表了题为：α-Ketoglutarate promotes cardiomyocyte proliferation and heart regeneration after myocardial infarction 的研究论文。
该研究表明，α-酮戊二酸（α-KG）促进心肌梗死（MI）后心肌细胞（CM）的增殖和心脏再生。
三羧酸循环（TCA循环），对于细胞代谢至关重要，因为它将营养物质转化为能量和用于生物合成的重要代谢物。虽然TCA循环产物在支持癌症和干细胞的存活和增殖方面的重要作用已经众所周知，但它对心肌细胞增殖的影响仍不清楚。
在出生后的高氧环境中，心肌细胞 从糖酵解转变为脂肪酸氧化以产生能量，从而导致TCA循环中间代谢物的变化， 这表明TCA循环代谢物参与了心肌细胞增殖的产生 。
在这项新研究中，研究团队分析了从出生后第0.5天到第7天的小鼠心脏中的代谢物，发现心脏中α-酮戊二酸（α-Ketoglutarate，α-KG）的含量在减少的代谢物中排名第一 。向心脏发育期间的心肌细胞中注 射α-KG延长了心肌细胞增殖的时间窗，并通过诱导成年心肌细胞增殖促进了心肌梗死后的心脏再生 。此外，研究团队使用靶向酮戊二酸脱氢酶（OGDH） 的siRNA或AAV递送shRNA的 以抑制 α-KG的降解，同样可促进心肌梗死后心肌细胞的增殖和再生。
内源性α-KG促进心肌细胞增殖
从机制上来说，α-酮戊二酸（α-KG） 可减少心肌细胞周期基因启动子区H3K27me3的沉积， 通过JMJD3-依赖的去甲基化促进心肌细胞增殖，为治疗心肌梗死提供了一种潜在方法。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s44161-024-00531-y
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