Adv Sci丨于晓波/王雅杰/郭树彬/王冰微合作揭示新冠病毒演变：免疫动力学、Omicron特异性和预测模型

截至2024年1月，全球禽流感数据库共享倡议(GISAID)已记录了超过1600万种SARS-CoV-2病毒基因组变体。这种病毒通过突变和进化经历了显著的适应，在与人类共存时增强了其传播和免疫逃避能力。

SARS-CoV-2的刺突蛋白是大多数COVID-19疫苗的主要靶标，因为它在使病毒进入宿主细胞方面发挥着关键作用。在该蛋白质中，受体结合结构域(RBD)特异性地与人细胞中的血管紧张素转换酶2(ACE2)受体结合，促进病毒进入和感染。RBD内的突变会显著影响病毒感染和逃避免疫系统的能力。mRNA疫苗（例如辉瑞-BioNTech和Moderna开发的疫苗）编码刺突蛋白，而来自中国的耐热疫苗编码RBD蛋白。

核衣壳(N)蛋白是SARS-CoV-2的关键结构成分，对于包装和保护病毒RNA基因组至关重要。它由两个主要结构域组成：N端RNA结合结构域(NTD)和C端二聚化结构域(CTD)，这两个结构域对于RNA结合和寡聚化都至关重要。该蛋白在冠状病毒中高度保守，使其成为广谱冠状病毒疫苗的有吸引力的靶标。各种研究小组和公司正在探索N蛋白作为潜在的疫苗靶标。例如，Gao等人在一项研究中证明，基于N蛋白的疫苗在小鼠模型中引发了强大的T细胞反应并提供保护。Zeng等人的另一项研究表明，N蛋白疫苗可以在非人类灵长类动物中引发体液和细胞免疫反应。然而，与S蛋白不同，N蛋白不会引发强烈的中和抗体(NAb)反应，而这对于防止病毒进入宿主细胞至关重要。这需要使用佐剂或与其他抗原组合来增强疗效。此外，研究表明，将NTDs纳入COVID-19疫苗的免疫原中可以扩大中和表位并降低免疫逃逸的可能性。此外，RBD NAb和NTD NAb在中和活的新型冠状病毒方面表现出显著的协同作用。

在COVID-19疫苗开发领域，灭活疫苗是通过在受控环境中培养病毒，然后使用甲醛或β-丙内酯等物质使其失活，使其无法复制而产生的。这种方法保留了病毒的结构，使免疫系统能够识别和对抗它而不会引起疾病。几种灭活的COVID-19疫苗，如CoronaVac（来自Sinovac）、BBIBP-CorV（来自Sinopharm）和Covaxin（来自BharatBiotech），已经开发并获准紧急使用。

Omicron变体的特点是刺突蛋白（特别是RBD）发生多处突变，有可能降低针对早期病毒株设计的疫苗的有效性。在为对抗病毒而开发的策略中，mRNA疫苗已被证明在表达RBD蛋白方面非常有效，尤其是在解决Omicron变体中存在的突变方面。这对于产生具有高同源性的Omicron变体特异性NAbs至关重要。针对Omicron变体的候选疫苗已成功研制成功，并被证明能在短短32天内刺激小鼠的免疫反应，展示了mRNA-LNP技术平台的快速特性。此外，针对BA.4/5的mRNA疫苗的研究表明，BA.4/5单价mRNA疫苗的单次加强剂量可在不同人群中产生针对各种循环菌株（包括XBB.1谱系）的保护性抗体。

使用SARS-CoV-2 bNAb检测法测定灭活或重组疫苗接种人群中的血清NAb（图源自Advanced Science ）

关于疗效和不良反应，吕等人的荟萃分析使用截至2023年9月30日的III期随机对照试验数据，对22种疫苗进行了分析。研究发现，在预防有症状的SARS-CoV-2感染方面，不同类型疫苗的疗效没有显著差异，但mRNA疫苗显示出更高的疗效趋势，累积排序曲线下面积（SUCRA）值为0.09。BNT162b2表现出最高的疗效（SUCRA值：0.02），其次是mRNA-1273，BNT162b2在老年人群中的疗效也最高（SUCRA值：0.08）。在安全性方面，灭活疫苗可能被认为是最安全的，其SUCRA值为0.16，BIV1-CovIran显示出最高的安全指数（SUCRA值：0.13）。

尽管全球疫苗接种工作覆盖了133.4亿人，但SARS-CoV-2病毒的突破性感染仍然存在，常常导致长期并发症，尤其是在有潜在健康问题的人中。人们已经广泛努力了解SARS-CoV-2变体的遗传和抗原进化并预测免疫逃避，采用了各种算法，例如PyR0、MLAEP和EVEscape。然而，由于通过疫苗接种和/或自然感染不断增强人群免疫力，这些算法预测的新变体的传播潜力可能会受到阻碍。此外，不同地区人群免疫力的差异可能归因于疫苗类型和疫苗接种剂量的差异。然而，在SARS-CoV-2基因进化的背景下，关于疫苗诱导免疫的适应性变化的信息很少，对不同疫苗诱导的不同SARS-CoV-2变体的血清学反应的分类仍然不明确。

例如，在2022年，Simon-Loriere等人通过对与SARS-CoV-2相关的基因序列进行系统发育分析，提出将SARS-CoV-2变体分为非Omicron和Omicron血清型。Tan等人通过分析从各种SARS相关病毒的原发性感染中恢复过来的个体的血清样本，研究了各种SARS-CoV-2变体之间的抗原关系。该研究的结果将这些变体分为三种血清型：SARS-CoV-1、SARS-CoV-2非Omicron和Omicron。Hu等人采用小鼠模型，根据23种不同的SARS-CoV-2变体的RBD，系统地评估了使用mRNA疫苗的RBD的抗原特性。通过评估，将这些变体分为五种血清型，包括两种非Omicron变体亚型和四种与各种Omicron变体相关的血清型。

为了应对这些挑战，作者利用了之前建立的SARS-CoV-2广谱中和抗体(bNAb)检测方法，能够对各种SARS-CoV-2变体的血清NAb进行高通量定量。该检测方法与商用IgG血清学检测(R=0.89)、FDA批准的cPasssVNT检测(R=0.93)、基于假病毒的中和检测(D614G变体R=0.96，OmicronBA.1变体R=0.66)和基于活病毒的中和检测(D614G变体R=0.79，OmicronBA.1变体R=0.64)表现出很强的相关性。在这项回顾性分析中，作者研究了822份血清对各种SARS-CoV-2变体（D614G、Alpha、Beta、Gamma、Delta、Kappa、BA.1、BA.2、BA.3、BA.4、BA.5、BF.7、BA.2.75、BQ.1.1、XBB、XBB.1.5、XBB.1.9.1和EG.5.1）的免疫反应，同时考虑了疫苗接种史（灭活疫苗、重组疫苗或mRNA疫苗）以及人类和小鼠模型接受的不同剂量。该研究利用SARS-CoV-2bNAb检测、基于假病毒和活病毒的中和检测以及综合数据来全面分析疫苗接种免疫力，并了解SARS-CoV-2基因变异、ACE2受体结合和疫苗接种免疫力的共同进化。

作者的研究结果阐明了受疫苗接种调节的不同免疫学分类，并为有关SARS-CoV-2遗传进化的疫苗免疫适应性变化提供了宝贵的见解。作者还引入了一个预测模型，即患病率评分(P-Score)，该模型结合了RBD突变率、ACE2受体结合和与免疫逃避相关的蛋白质组学数据。该模型展现出在现实世界场景中评估新出现的SARS-CoV-2变体的流行风险的潜力。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202402639