术中替代瑞芬太尼，我们还有哪些方案可用？

全静脉麻醉镇痛成分中瑞芬太尼替代品：

叙述性综述

摘要

基于异丙酚-瑞芬太尼的全静脉麻醉由于其良好的药代动力学特征在近期的临床实践中占主导地位。瑞芬太尼供应中断提供了多样化甚至避免使用阿片类药物的机会，并考虑以异丙酚为基础的全静脉麻醉的辅助手段。异丙酚虽然是一种有效的催眠药，但不是一种有效的镇痛药。阿片类药物与其他辅助药物如α-2肾上腺素能受体激动剂、镁、利多卡因、氯胺酮和氧化亚氮一起提供手术麻醉，避免需要大剂量异丙酚。我们提供了目标控制和手动输注替代阿片类药物的概述:阿芬太尼，舒芬太尼和芬太尼。催眠-阿片类药物剂量、滴定顺序和预期术后额外镇痛的最佳组合取决于所选择的组合。此外，我们还简要讨论了非阿片类药物辅助剂在全静脉麻醉中的作用、建议剂量和异丙酚剂量的预期减少。

1996年，超短效阿片类药物瑞芬太尼被引入临床实践，彻底改变了全静脉麻醉(TIVA)，瑞芬太尼被誉为麻醉领域第二大变革性药物(仅次于异丙酚)。瑞芬太尼输注通常与异丙酚一起用于TIVA的管理，并作为一种镇痛剂替代氧化亚氮与吸入麻醉。然而，最近的药物短缺突出了对替代阿片类药物方案的指导的必要性。异丙酚虽然是一种有效的催眠药，但不是一种有效的镇痛药。阿片类药物的使用，以及其他辅助药物，如a-2肾上腺素能激动剂、镁、利多卡因、氯胺酮和氧化亚氮，提供手术麻醉，避免了大剂量异丙酚的使用。

TIVA安全操作的国际指南于2018年发布。这些参考异丙酚-瑞芬太尼的做法，为临床实践中的目标浓度提供了一些指导，但对其他阿片类镇痛药的临床使用没有提出建议。在麻醉中使用最多的亲脂性阿片类药物(瑞芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼和芬太尼)是纯多受体激动剂。一旦考虑到它们不同的药代动力学(表1)，并且已知等效剂量或浓度，它们就可以互换用于TIVA。我们概述了阿片类药物阿芬太尼、舒芬太尼和芬太尼，并简要讨论了非阿片类药物在TIVA中的作用。催眠-阿片类药物的最佳组合剂量、顺序滴定和预期的术后额外镇痛取决于所选择的治疗方案。

表1阿片类镇痛药性能比较

瑞芬太尼

阿芬太尼

舒芬太尼

芬太尼

分布容积（l/kg）

0.3–0.4

0.25–0.75

2.5–3

3–5

清除率

40–60

3–8

10–15

10–20

输注1小时后的CSHT(min)

3.8

30

25

20

输注3小时后的CSHT(min)

3.8

40

30

70

蛋白结合率

70%

92%

91%

84%

TCI模型

Minto

Maitre

Scott

Gepts

McClain

Shafer

CSHT：情境敏感半时间 TCL：目标控制输注

基于异丙酚-瑞芬太尼的TIVA

瑞芬太尼的流行由于其良好的药代动力学和动力学特征，通常使其成为阿片类药物输注的首选。由于需要考虑个体患者和手术因素，没有固定的催眠-阿片类药物剂量方案，但临床经验表明异丙酚浓度在2.5 - 2.8ug/ml之间与瑞芬太尼浓度3 - 7ng/ml(0.15-0.35 ug .kg.min - 1)联合使用为合理平衡。瑞芬太尼的半衰期与环境无关，无论输注时间长短，其减量时间都在3-4分钟左右，这使患者能够快速和可预测的苏醒。瑞芬太尼特别适用于高度手术刺激持续到手术结束的手术，以及持续时间未知或可变的手术，因为它可以根据手术刺激水平迅速调整。异丙酚通常在瑞芬太尼之前滴定，以避免延迟麻醉恢复。由于瑞芬太尼会被快速抵消，所以需要替代镇痛药来覆盖术后镇痛，而且必须在手术结束前给予。

替代瑞芬太尼的阿片类药物

阿芬太尼

阿芬太尼的效力是芬太尼的20%，起效相对较快，作用时间较短。在瑞芬太尼开始使用之前，通常会与异丙酚共同用于TIVA，因为它是可用的作用时间最短的阿片类药物。Scott靶控输注(TCI)模型对每个药代动力学参数使用一组固定的值，不调整患者的体重、身高、年龄或性别。相比之下，Maitre TCI模型需要体重、年龄和性别，这被推荐为临床使用的最佳模型，但它确实低估了血浆浓度。阿芬太尼的典型TCI靶点为30-150 ng/ml。最佳异丙酚-阿芬太尼组合的目标TCI浓度为3.5 ug/ml异丙酚联合85 ng/ml阿芬太尼。值得注意的是，预期的异丙酚需要量高于基于瑞芬太尼的TIVA。

阿芬太尼可以在手术结束前20-40分钟滴定，根据之前的输注时间，情境敏感半时间(CSHT)随着时间的推移而增加(输注4小时后约58分)，但在此之后保持相对恒定(图1)。随着输注时间的延长，阿芬太尼的CSHT比异丙酚增加得更多，因此应先减少滴定。与瑞芬太尼相比，较慢的偏移量可能在术后镇痛管理中具有优势。阿芬太尼清除率随着年龄的增长而降低，因此，老年患者在长时间输注后CSHT升高更多。然而，与芬太尼和舒芬太尼相比，阿芬太尼的脂溶性较低，因此在肥胖患者中积累较少。药代动力学数据表明，使用理想体重或调整体重来给药是合理的。

舒芬太尼的效力是芬太尼的5-10倍，起效时间比阿芬太尼慢，CSHT更短(输注4小时后约30分钟)。Gept舒芬太尼药代动力学模型被纳入一些开放式TCI系统，该模型基于未调整协变量的非肥胖患者群体。手术中典型的效应部位浓度为0.2-1 ng/ml。与阿芬太尼一样，它需要在手术结束前滴定，通常在麻醉结束前30分钟终止。在某些迅速出现不是被优先考虑的情况下，舒芬太尼是一个不错的选择 ，并在术后疼痛的预期，研究表明，与瑞芬太尼相比患者术后立即镇痛需求较低。在TIVA中使用舒芬太尼的好处是较慢的偏移，这意味着不需要立即过渡阿片类药物，允许更多的时间在麻醉后护理单位进行镇痛滴定。

芬太尼

芬太尼具有较高的脂溶性，但达到峰值的时间相对较长，约为5分钟。在1-2ug/kg剂量后，芬太尼的作用通过再分配而终止，作用时间为20-30 min。然而，重复给药或持续输注会导致外周腔室饱和，导致作用时间延长，在输注60分钟后CSHT显著增加。芬太尼和舒芬太尼一样，如果预期术后会出现明显的疼痛，而迅速出现不是优先考虑的问题，芬太尼是一个很好的选择。当芬太尼与异丙酚联合使用时，与舒芬太尼和阿芬太尼相比，芬太尼已被证明可以延长气管拔管时间，这对麻醉后护理具有重要的临床意义。芬太尼TCI模型已经描述，在恢复时目标效应位点浓度为1.4-2 ng/ml，然而，目前商用TCI泵大多没有为此配置。

表2提供了使用TCI和人工输注阿芬太尼、舒芬太尼和芬太尼的样本配方摘要。靶浓度应始终根据手术和其他药物施用的程度进行个体化。一些医学应用可以用来模拟预测的血浆和效应位点浓度。这些可以阐明药代动力学原理，或在没有TCI模型的情况下用作计算输注速率的替代方法。

表2在临床实践中使用的方案示例。这些仅供指导，应根据患者特点和临床效果进行滴定。

阿芬太尼

TCI 模型

(Maitre,Scott)

诱导剂量: 100– 150 ng.ml- 1

维持剂量: 50– 150 ng.ml- 1

10ng/ml 为滴定增量,最重要的是在手术结束之前减少滴定

手动注射

推注:25–35 ug.kg- 1

持续输注:

50– 75 ug.kg- 1.h- 1 30 分之后30–42.5 ug.kg- 1.h- 1

舒芬太尼

TCI 模型(Gepts)

诱导剂量: 0.6 ng.ml- 1

维持剂量: 0.3 ng.ml- 1

手动注射

推注： 0.15–0.25 ug.kg- 1

持续输注0.15–0.22 ug.kg- 1.h- 1

芬太尼

TCI 模型(Shafer)

初始剂量: 4 ng.ml- 1

维持剂量: 2 ng.ml- 1

手动注射

推注剂量: 3 ug.kg- 1

持续输注:

2 ug.kg- 1 30 分钟

1.5 ug.kg- 1 31– 150 分钟

1ug.kg- 1.h- 1 直到缝皮前30分钟

区域麻醉和辅助麻醉

在可能的情况下，应特别考虑局部麻醉技术的使用。如果在术前进行，局部技术可以提供显著的镇痛并减少术中和术后阿片类药物的需求。应采用多模式镇痛方案，以最大限度地发挥TIVA的益处，改善术后疼痛控制，降低单个药物不良反应的严重程度。对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药(NSAIDs)可在术中或预先考虑。表3总结了其他阿片类镇痛佐剂的使用情况，在所有预计有明显手术刺激和/或术后疼痛的TIVA病例中，它们的使用值得考虑。给予a-2肾上腺素能受体激动剂、氯胺酮、镁、利多卡因和氧化亚氮具有抗痛感作用，可以减少基于TCI的TIVA期间异丙酚的剂量需求(表3)。

表3.非阿片类镇痛辅助药物综述。

辅助药物

方案示例

预期异丙酚剂量减少

α-2激动剂

右美托咪定静脉给药负荷量1 μg.kg- 1 超过5– 10 min输注

+/- 0.2–0.7 μg.kg- 1.h- 1

可乐定

静脉给药负荷量 1 μg.kg- 1

20–50%

开它敏

静脉给药负荷量0.1–0.5 mg.kg- 1 诱导输注+/- 0.1–0.2mg.kg- 1.h- 1

20–40%

利多卡因

静脉给药负荷量1.5 mg.kg- 1

输注+/- 1–2 mg.kg- 1.h- 1

10–20%

静脉给药负荷量20–50 mg.kg- 1 15–20 min 之后输注+/- 10–20 mg.kg- 1.h- 1

15–20%

α -2激动剂，如可乐定和右美托咪定，具有异丙酚节约效应，可通过处理脑电图(EEG)测量。右美托咪定起效快、作用时间短、效价高的特点成为术中使用右美托咪定的较好选择。可乐定较长的半衰期在术后镇痛方面可能具有优势。人体研究显示，有证据支持这些药物能够减轻阿片类药物引起的痛觉过敏，但它们对慢性疼痛发生率的影响尚不清楚。

氯胺酮经常被用作多模式镇痛策略的一部分，并已被证明可以减少阿片类药物的总消耗量和24小时疼痛评分，特别是在与明显疼痛相关的手术中。其他优点包括降低阿片类药物耐受性和痛觉过敏的风险。神经精神不良事件可能发生，但在建议的低辅助剂量下并不常见。在脑电图活动方面，氯胺酮消除α节律，θ活动占优势;尽管催眠程度加深，但这反而会增加处理后的脑电图活动，如双谱指数(BIS)读数。

就其镇痛效果的大小而言，镁的使用是有争议的，但它已被证明可以减少阿片类药物和异丙酚的消耗，并有改善术中血流动力学控制的额外好处。虽然镁作为一种安全的药物被广泛报道，但它是一种钙拮抗剂，可以增强神经肌肉阻断药物的作用，因此应该使用定量的周围神经监测。

静脉注射利多卡因治疗慢性疼痛引起了人们对其作为围手术期多模式治疗方案的一部分的兴趣。然而，关于其对术后疼痛评分和阿片类药物消耗的影响，数据仍然没有定论，这表明临床效果可能因手术方式而异。有一些证据表明它在减少乳房手术后慢性疼痛的发生率方面是有效的。关于最佳围手术期使用和剂量的结论尚不清楚。

一氧化二氮是一种强效镇痛药，有时与TIVA同时使用。尽管具有减少麻醉药物所需剂量的优点，但其对环境的影响以及代谢和呕吐的不良反应限制了其在临床实践中的应用。

瑞马唑仑是一种新型的超短效苯二氮卓类药物，结合了咪达唑仑的药效学特征和与瑞芬太尼相似的起效和分解速度。它的使用已被描述为程序性镇静和作为TIVA方案的一部分与阿片类药物一起使用。麻醉药物和苯二氮卓类药物与γ -氨基丁酸A受体在不同和重叠的位点结合。当麻醉药物与受体结合时，它们将通道稳定在一个更开放的形状，但程度低于异丙酚。瑞马唑仑作为麻醉剂的潜在用途尚不清楚，但有希望通过TCI批准给药，并可能在未来的TIVA实践中找到一席之地。

可以使用许多不同的TIVA组合。虽然无阿片类药物技术在某些情况下是可行的，但在实践中，异丙酚和阿片类药物之间的协同作用在减轻手术刺激的有害反应方面是非常有效的。一旦仔细考虑了阿芬太尼、舒芬太尼或芬太尼独特的药代动力学特征，靶控或手动输注阿芬太尼或芬太尼是瑞芬太尼的有效替代品。我们认为阿芬太尼TCI是瑞芬太尼的最佳替代品，因为它有更广泛的证据基础、历史临床经验、药代动力学模型的可用性和药物的可及性。如果在较长时间的手术中谨慎操作，可以获得相对平稳的麻醉恢复。

总结

根据国际静脉麻醉指导方针，我们强调个体化给药和滴定的重要性，这是静脉麻醉安全输送的关键。无论采用何种TIVA制度，确保安全使用的实际考虑仍然是至关重要的。建议将药物稀释到单一标准浓度，以减少药物错误的发生率。不建议将阿片类镇痛药和异丙酚混合在一个注射器中给药，因为未经许可的组合可能会造成药物、药代动力学和药效学上的不相容。这些基本原则重申了TIVA安全给药指南的建议，无论使用不同的TIVA药物组合，这些原则都是正确的。瑞芬太尼供应中断提供了一个机会，使类阿片的使用多样化，甚至避免使用，并考虑以异丙酚为基础的TIVA的辅助手段，同时提高对日益严重的药品短缺的抵御能力。

作者：江暮云

审阅：赵珂蕾

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