科学通报|清华大学李坤教授团队综述焦虑和抑郁障碍的性别差异及相关神经机制

焦虑和抑郁障碍是当前影响广泛的精神疾病，其发病率和严重程度具有明显的两性差异。其中女性的发病率是男性的两倍，且女性患者的症状往往更为严重。虽然焦虑和抑郁障碍的两性差异已有广泛的报道，但当前相关的研究多数仅在雄性动物模型中开展，导致人们对于女性的发病机制缺乏认识，也缺乏对女性患者的治疗策略评估。

近日，清华大学生命科学学院李坤教授团队在《科学通报》发表了题为“焦虑和抑郁障碍的性别差异神经机制”的评述文章，综述了目前焦虑和抑郁障碍性别差异性神经机制的研究进展，包括基于人群的脑功能成像和组织学、临床用药以及动物模型研究，为理解性别差异的神经机制提供了重要依据。

基于人群的研究为揭示焦虑和抑郁障碍的两性差异机制提供了直接的相关性证据。 在脑成像的研究当中，人们发现了多个与焦虑和抑郁障碍相关的脑区的激活程度和功能连接具有两性差异 ，包括杏仁核（amygdala）、前额叶皮层（prefrontal cortex）、海马（hippocampus）和岛叶皮层（insular cortex）等等。杏仁核是情绪产生，加工和调节的关键脑区，在焦虑和抑郁障碍的发生发展中扮演重要角色。脑成像研究表明，女性的杏仁核往往对负性的情绪刺激更敏感。前额叶皮层负责情绪调节、决策、执行功能和注意力控制，其功能障碍可能影响个体对情绪刺激的认知评估和应对能力。岛叶参与 自我意识和内部感受等过程， 其功能紊乱可能影响个体对情绪和身体感受的整合与调节能力。脑成像研究同样揭示了前额叶皮层和岛叶皮层在处理情感信息时存在显著的性别差异。杏仁核、前额叶皮层和岛叶皮层在情绪信息加工处理过程中的两性差异 ，很可能与女性更易患焦虑和抑郁障碍有关。

临床药物的两性差异疗效从一定程度上揭示了焦虑和抑郁障碍的两性差异机制。有研究表明，选择 性5-羟色胺（5-HT） 重吸收抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）类抗抑郁药物舍曲林（sertraline）和西酞普兰（citalopram），对女性抑郁和焦虑障碍的缓解效果优于男性。相比之下, 三环类（TCAs）抗抑郁药物丙咪嗪（imipramine）对男女疗效相近。SSRIs类药物对女性焦虑和抑郁障碍表现出更好的疗效，可能与5-HT系统的性别差异有关。5-HT受体在两性中的表达存在差异, 且受性激素调节。因此, 以5-HT系统为靶点的抗抑郁药物更有可能产生两性差异的治疗效果。例如，一项关于SSRIs类抗抑郁药物的临床研究表明，该类药物对老年女性的疗效弱于年轻女性；而对男性的疗效未出年龄差异。进一步探索抗抑郁药物的两性差异机制，将为更精细化的治疗策略提供依据。

近年来关于焦虑和抑郁障碍的遗传关联性分析、全基因组关联性分析（genome-wide association studies，GWAS）和患者样本的组学分析为两性差异机制的研究提供了更多的线索。 目前已发现 多个具有两性差异特征的风险位点和基因。此外，环境因素对焦虑和抑郁障碍的发病起着重要的贡献，而环境因素的作用离不开表观遗传的调控。针对患者脑组织样本的转录组分析揭示了两性在基因表达调控层面的巨大差异。然而，目前人们对于这些两性差异的风险位点和基因的具体功能，以及表观遗传的两性差异模式的认识仍不充分。

性激素不仅参与了性别差异脑区结构和连接的发育，还在焦虑和抑郁障碍的两性差异中发挥着重要作用。焦虑和抑郁障碍相关的脑区具有高水平的性激素受体表达，例如雄性的终纹床核（bed nucleus of the stria terminalis，BNST）具有更大的体积、不同的基因表达特征和特定类型细胞数量上的差异。性激素在焦虑和抑郁障碍中发挥的作用还体现在女性特殊的焦虑和抑郁类型方面，比如经前焦虑症（premenstrual dysphoric disorder）和产后抑郁症（postpartum depression）。这与月经周期和孕期阶段的激素水平波动有关，这也解释了在青春期至更年期年龄段内的两性抑郁障碍差别最为明显。

神经肽是神经系统产生和释放的小型蛋白质类神经递质，主要在神经系统中发挥调制功能，并具有两性差异，与焦虑和抑郁障碍密切相关。其中促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing factor，CRF）通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic–pituitary–adrenal axis，HPA轴）调节应激反应，在焦虑和抑郁障碍中往往出现功能异常。大量研究表明，女性的CRF系统在焦虑和抑郁障碍中表现出更强的激活。其他具有性别差异的神经肽，例如催产素（oxytocin）、神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）和血管加压素（vasopressin），也在应激反应中发挥重要调节作用。这些神经肽并非相互独立，而是存在着复杂的协同或拮抗作用，对焦虑和抑郁障碍的两性差异具有重要的贡献。

焦虑障碍和抑郁障碍具有显著的性别差异，促使我们探究并理解其中的性别差异机制，这对制定性别特异性诊疗策略，改善患者预后具有重要意义。适用于雌性的疾病动物模型的建立，如母婴分离和改良的慢性社交挫败应激等，为探究性别差异的环路和行为机制提供了有力工具。未来针对性别差异的神经环路、细胞和分子机制的深入研究，将为焦虑和抑郁障碍的精准治疗提供新的思路和靶点。

已知参与焦虑和抑郁调节并具有两性差异的鼠脑区域

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