案例分析 | 一例伴全身多发转移的高危神经母细胞瘤的诊断历程

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撰文｜蔡俊杰

前言

谈及儿童恶性肿瘤，必定提及“儿童癌王”——神经母细胞瘤（NB），其肿瘤的发展多种多样，病情发展严重。随着检验事业的迅速发展，检验人对技术上的精准研究，针对于NB的检测方法也日愈丰富。本次分享的案例是通过病理活检、细胞形态学与流式细胞术（FCM）联合进行诊断的全身多发转移神经母细胞瘤。

案例概述

患儿，8岁，女，有同胎两个哥哥，其父母在2022年12月偶然发现左侧颈部有肿块，约鹌鹑蛋大小，质韧，无压痛，局部也无红肿痛。与此同时患儿开始发热，热峰在38.8℃，无寒颤，口服退烧药可降至正常，但发热反复，到当地医院就诊。

在医院完善相关检查后，B超显示双侧颈部多发低回声区（最大45*24mm）考虑异形淋巴结（12月3日），给予退热治疗。之后患儿病情进展，逐渐出现面色苍白、乏力，之后就诊于上一级医院，（1月3日）查血常规显示：白细胞5.32*109/L，血红蛋白155g/L，血小板398*109/L，随后回到第一次就诊的当地医院进行住院治疗，做更全面的检查。

其中全腹增强CT示：腹膜后多发肿块影且病灶包绕腹主动脉、双肾动脉，累及右侧输尿管，右肾中度积水；腹腔积液；双肺下叶炎症，双侧胸腔少量积液。此时患儿家属意识到问题严重性，患儿也开始了疾病的进一步检查。

2023年1月11日在当地医院进行左侧颈部肿物切除，并送病理检查。

术后病理结果示：送检淋巴组织大部分为凝固性坏死组织，减少量弥漫增生小圆细胞，并见残存淋巴滤泡。

其免疫组化：CgA(+)，Syn(+)，CD5(-)，cD3(-)，CD4(-)，CD8(-)，Ki-67（热点区 约90+%），MPO(-)，CD79a(-)，CD20(-)，PAX-5(-)，Bc1-2(-)，CD10(-)，MUM-1(-)，CK-P(-)，CD99(-)。考虑（左侧颈部淋巴结）非霍奇金淋巴瘤，结合其他检查及年龄综合考虑神经母细胞瘤。

先后予头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦钠静滴抗感染治疗，输同型红细胞悬液3.5U等支持治疗，患者仍反复发热、面色苍白、乏力缓解，建议上级医院诊治。患者当地医院出院后遂就诊我院，收入我科。患者自起病以来，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无关节肿痛，无夜间盗汗，精神、食欲一般，大小便正常，体重减轻约2kg。

【临床初步诊断】外院病理检查考虑腹部肿物（神经母细胞瘤？）（主诊断）

【实验室检查】

2023年1月入院完善检查，乳酸脱氢酶（LDH）：1173U/L；神经特异性烯醇化酶（NSE）：>370ng/ml。

示LDH、NSE明显升高，考虑肿瘤性占位(神经源性肿瘤：神经母细胞瘤、淋巴瘤、白血病？）

进一步予完善病理会诊，依据之前外院的初步报告，进行骨髓穿刺、活检等检查，继续予抗感染、降尿酸等对症支持治疗，根据检查结果调整治疗方案。

1月18日行骨髓穿刺术+骨髓活组织检查

骨髓形态学报告

病理活检报告

根据骨髓形态学检查以及病理活检的初步报告，临床进一步展开流式细胞学、病理组化、血清NSE、VMA等相关检查。

1月20日，香草扁桃酸（VMA）：尿香草苦杏仁酸213.34umol/24h尿。

【流式报告】

送检标本（骨髓）可见69.93% CD56+、CD34-的细胞，提示不排除髓外肿瘤可能，这也提示了神经母细胞瘤的存在，其特性为容易侵袭至骨髓。

【免疫组化+病理会诊报告+影像学报告】

综合以上结果，患儿为8岁女童，表现为发热，全身多处肿物，有淋巴结、骨髓转移，脏器挤压伴多发骨浸润。病理结果提示神经母细胞瘤，结合症状、体征及相关检查，目前诊断：神经母细胞瘤（IV期 高危组）。

随后与患儿家属进行详细病情交代，制定对应治疗方案。

预后治疗

确诊后当天患儿出现突发口唇发绀，意识丧失，呼之不应，与心肺复苏后心率、血氧回升，但存在呼吸困难、插管困难，予面罩加压给氧基转入PICU治疗。经鼻纤支镜引导下气管插管，呼吸机辅助通气，先后予哌拉西林、万古霉素联合美平抗感染治疗。多次与家属沟通，详细交代病情严重，病死风险极高。随后患儿生命体征逐渐平稳，血液科临床医生与家属沟通，阐述诊断明确，病情危重，预后差，患儿家属同意化疗，并签署同意书。随即开始化疗前准备，给予IVT方案——长春新碱、伊立替康和替莫唑胺联合用药。

化疗治疗后，进行PET/MR影像学检查，见改变，证实化疗初步有效。

此后，患儿依次交替完成{VCR+CDDP+DOX+CTX} *3次，{VCR+CDDP+VP16+CTX}*3次治疗，22/7及、7/8、12/9、14/10、7/11、28/11、20/12分别予IVT化疗,过程顺利。20/02、14/3予IVT方案化疗，按期进行PET/MR影像学检查。化疗过程顺利，有间断恶心及呕吐，静脉补液维持电解质平衡后，患儿病情稳定出院，定期返院复查，按期持续进行化疗。

知识拓展

神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）起源于胚胎期交感神经系统神经嵴细胞，肾上腺是最常见的原发部位，具有极强的异质性[1]，40%以上的肿瘤位于肾上腺髓质和肾上腺周围。其他原发部位包括腹部（25%）、后纵隔（15%）、盆腔（5%）和颈部（约3%-5%）；睾丸旁肿瘤较为罕见；1%的患者的肿瘤原发部位不明确。NB的临床表现取决于原发部位、转移器官及肿瘤负荷量。

临床症状和体征有：肿块、贫血、发热、高血压、全身骨骼疼痛、熊猫眼、皮肤蓝莓样结节、颅骨“乒乓球”样隆起、横断性截瘫、眼阵挛-共济失调综合征、Horner综合征（瞳孔缩小，上睑下垂和多汗症）、治疗抵抗性腹泻。[2]

神经母细胞瘤是一种起源于交感神经系统的恶性实体肿瘤，起病隐匿，易发生转移。[3]是儿童期最常见的颅外恶性实体瘤，占14岁以下儿童恶性肿瘤的7.2%[4]，NB具有临床和生物学的异质性，可迅速进展[5]，将近70%的患儿在诊断时已经转移扩散，最常见的转移部位是骨、骨髓、肝脏[6]。

CT可检查肿瘤基本情况和淋巴结转移情况，MR可判断血管和肝脏的侵犯状况及手术的可行性，骨髓形态学结果是判断NB骨髓转移的金标准。骨骼及骨髓是神经母细胞瘤最常见的转移部位。国内多个研究中心及国外数据均提示超过50%的高危神经母细胞瘤患儿初诊存在骨骼及骨髓转移，而约50%的高危神经母细胞瘤患儿复发及进展发生在骨骼或骨髓。因此，骨骼及骨髓转移是神经母细胞瘤研究与治疗的热点。

【神母诊断标准】

1.肿瘤组织在光学显微镜下获得肯定的病理诊断。

2.骨髓活检或穿刺发现特征性NB细胞，为小圆细胞，呈巢状或菊花团状排列或抗GD2抗体染色阳性，并且伴有尿VMA升高，血NSE升高[7]。

3.病理中常用的免疫组化标记物包括神经元标记物（SYN、CgA、PGP9.5、CD56、nfl）、神经母细胞瘤标记物（NB84）、神经嵴标记物（TH、PHOX2B）。

这些标记物中，PHOX2B也是支持神经母细胞瘤诊断最可靠的标记物。弥散的神经母细胞瘤与急性白血病细胞较为相似，但急性白血病外周血原始细胞比例往往增高，而神经母细胞瘤极少累及外周血。

病理活检进行明确诊断及分型的同时，还要做骨髓涂片和活检，以确定病变范围和临床分期，选择更好更适合的治疗方案。细胞学涂片主要表现为单个细胞伴散在的组织碎片，呈巢状，偶见玫瑰花样结构。细胞中央有浅粉色（HE染色法）或蓝色至灰色（Giemsa染色法）的神经纤维网，一旦出现即可诊断。若未观察到玫瑰花样结构，则需要通过免疫组化来与其他肿瘤鉴别，包括淋巴瘤、Ewings肉瘤、横纹肌肉瘤和肾母细胞瘤。

表观遗传学调控、染色体和基因异常是NB常见的诱发因素。表观遗传学调控主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA（微小RNA、长链非编码RNA、环状RNA等）调控[8]。染色体异常包括染色体数目异常、染色体缺失或获得、染色体碎裂等[9]。

神经母细胞瘤国际委员会临床分期（International Neuroblastoma Staging System，INSS）将NB分为低危、中危和高危。低危、中危NB患儿可通过手术切除或手术切除联合低强度化疗治愈。而高危NB的治疗方法为初始多药联合诱导化疗、原发肿瘤手术切除、自体造血干细胞移植（Autologous hematopoietic stem cell transplantation，AHSCT）支持下的大剂量化疗、放疗和免疫治疗。

神母不存在治愈这一说法，仅有临床治愈这个医学术语。五年是一个坎，神母也有自己“五岁堂”。曾有患儿家属说过——“神母，你不曾放过我们，我们也不会放过你。”希望以后的家庭遇到这种疾病时可以积极面对，也希望医学发展进步，可以更快更早进行诊断，有更好更高的治愈效果！

参考文献：

[1]袁晓军.GD2抗体达妥昔单抗β治疗神经母细胞瘤的临床应用专家共识(2021年版)[J].临床儿科杂志,2022,40(01):14-20.

[2]Journal | [J] Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society. Volume 357 , Issue . 2023. PP 444-459

[3]邢天禹,陈慧,高超,等.应用流式细胞术辅助诊断神经母细胞瘤患儿骨髓侵犯[J].临床检验杂志,2021,39(09):646-649.DOI:10.13602/j.cnki.jcls.2021.09.02.

[4]王景福.儿童神经母细胞瘤[J].中国实用儿科杂志,2018,33(10):763-768.DOI:10.19538/j.ek2018100606.

[5] Park JR,Eggert A, Caron H.Neuroblastoma:Biology,prognosis,and treatment[J].Hematology/Oncology Clinics of North America,2010.24(1):65-86.

[6] Donatella G, Maria VC, Alberto Get al. Neuroblastoma and bone metastases: Clinical significance and prognostic value of d ickkopf 1 plasma levels[J]. Bone,2010,48(1):152-159.

[7]普佳睿,童强松.神经母细胞瘤研究前沿及思考[J].中国肿瘤临床,2023,50(09):448-452.

[8]万勃,李英,梅冬,等.高危神经母细胞瘤免疫治疗的研究进展[J].实用药物与临床,2024,27(03):228-232.DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.202403014.

[9] 儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识CCCG⁃NB⁃2021方案.中华小儿外科杂志,2022. 43(07): 第588-598页.

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本文来源丨检验医学网

责任编辑丨舒豪

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