梁韬：乙肝转阴（11.5版）

系列文章，根据最新研究不断修订，可关注公号：肝病梁韬。

一、定义：

① 临床治愈：HBsAg、HBV-DNA均为阴性，称为乙肝的功能性治愈，俗称“乙肝金牌”。

② 彻底治愈：在功能性治愈基础上，肝细胞内部的cccDNA进一步消失。（目前检测方法有限，暂不讨论)

二、自愈：

乙肝能够自己转阴。乙肝人群中大约有0.5%～1.0%发生HBsAg自然清除，中国台湾一项研究发现HBsAg的清除率为每年1.2%，而其中大于50岁者的HBsAg清除率较高每年1.8%;10年、20年、25年的累积HBsAg清除率分别为8%、25%和45%。而另一项研究中，高加索人群中近20年的随访研究显示：HBV DNA低于检测下限的HBsAg清除率可达32%-45%，互相印证。故，乙肝即使没有治疗，也有一部分人群可以发生自发性清除。

非活动期HBeAg阴性慢性HBV感染者（HBsAg<1000IU/ml，HBV DNA<2000IU/ml，ALT正常，HBeAg阴性，HBeAb阳性，肝脏无或仅有轻度炎症，可有不同程度的纤维化），每年近2%的患者HBsAg自发清除。

乙肝自然转阴跟以下因素有关：

① 表面抗原HBsAg水平正相关，HBsAg定量越低，转阴概率越大

② 与年龄增长正相关，年龄越大，转阴概率越大。

③HBeAg阴性，乙肝转阴的第一步先追求HBeAg转阴，也就是先达到小三阳。

三、药物性治愈

1、核苷类（酸）药物：核苷类药物并不针对HBsAg，但核苷类药物长期抑制HBV-DNA后，理论上会破坏乙肝病毒的复制活跃度，从而提前达到表面抗原的自发清除。 长期治疗后乙肝表面抗原转阴概率约1-3%。

2、干扰素：目前功能性治愈的唯一方案。

HBeAg阳性，使用干扰素达到治愈的概率在5-10%左右。

优势人群：HBeAg阴性，乙肝表面抗原低于1500IU/ml的时候，联合PEG IFNα，HBsAg清除率可达42.8%，并且HBsAg越低，治愈概率越高。

四、治愈新药：

1、针对乙肝治愈的药物研究主要方向有：病毒进入抑制剂、核衣壳抑制剂、HBsAg抑制剂、RNA干扰、反义RNA、治疗性疫苗、先天免疫激活剂、宿主作用途径药物、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂。

2、由于药物研发失败率很高。从病友视角，仅需要关注进入临床试验III期、IV期的药物进展。

其中，药物临床试验III期是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。

截止2024年1月，进入III期以上的方案有：

GSK JNJ3989（RNAi基因沉默）、Morphothiadin GLS4（衣壳抑制剂）、GSK 836（病毒蛋白抑制剂）、ASVAC（治疗性疫苗）

2024年2月12日，GSK836已经获得美国食品和药物监督管理局（FDA）授予 "快速通道(Fast Track) "资格。

FDA快速通道(Fast Track)审评的设立旨在促进治疗重大疾病药物或尚未满足临床需求药物开发，通过加快药物审评的过程而使这些药物能更早一点到达患者手中。

3、曾有文献报道：① 乙肝病人同时患肾病，长期透析治疗，乙肝表面抗原清除。② 有乙肝病人同时合并白血病，经过骨髓移植，出现乙肝的临床治愈。

五、乙肝治愈历史：

二十年前：“乙肝不可治愈”、“乙肝—肝硬化—肝癌”论调最为恐慌。加上当时正确医学知识传播不足，这种论调，祸害不少病友，造成无数人间悲剧。在这种灰色论调背景下，也为很多“神药”提供生存土壤。但受制于当时医学水平，那时号称拥有乙肝治愈药物，都是彻头彻尾的骗子。

2000年--2015年：虽然已有干扰素、也有部分自愈的案例。但整个乙肝界并没有对此重视，认为只是偶发个案。

2015年-2020年：已逐步认识到乙肝可以通过干扰素实现临床治愈，治愈概率跟表面抗原水平有关、也跟HbsAg应答情况有关。而且，乙肝治愈是一个概率问题，并不能完全保障。

2020年-至今：业界对干扰素在乙肝临床治愈中的应用，已经有较多的经验，也有更多的研究，并逐步在全国开展相关的专项研究。并且，类似GSK 836等新药研发，也进入临床试验III期。乙肝治愈已不再是梦。

六、意义：

虽不能保证cccDNA清除，但仍有现实意义。

① 乙肝歧视主要来自两个方面：乙肝传染性，乙肝的不可治愈。达到功能性治愈，至少能摆脱乙肝这个标签，避免了乙肝带来的生活和社会上的不便。

② 进一步降低肝癌发生的可能。

七、注意事项与其他：

1、HBsAg转阴后，需要再次复查HBV-DNA。因为，有HBVS区基因变异，导致HBsAg不能被现有商品化试剂盒检测到，其血清HBVDNA水平通常较高。所以，要保证HBsAg、HBV-DNA均为阴性。

2、若是干扰素后转阴，疗程不足48周，可以继续补足疗程，保持结果稳定。

3、若为口服核苷类药物，建议继续服用6个月—1年。

4、因转阴后仍有复发可能，转阴后仍需定期复查相关指标。

1）转阴后2年内：乙肝两对半、乙肝DNA、肝脏彩超 /（3-6月）

2）转阴2年后：乙肝两对半、乙肝DNA、肝脏彩超 /（12月）

3）若合并肝硬化，需长期复查肝脏彩超

5、表面抗原消失后，无表面抗体产生，可以注射乙肝疫苗。

6、并没有研究显示，母婴感染的更难转阴。

7、理论上，未来乙肝治愈的方案，是组合方案：核苷酸类 + 干扰素 + X

8、目前干扰素是可以达到一定概率治愈，目前寻求的乙肝治愈药是：较大治愈概率+短疗程+便宜+低副作用。