攻克高壁垒软雾剂和数款干粉吸入给药装置，艾特申博推出一站式给药装置服务

根据WHO披露的数据，全球有6亿呼吸慢病患者，中国有1.5亿呼吸慢病患者，包括哮喘和慢阻肺（COPD）患者。国内COPD死亡率远高于世界平均水平，是中国第四大死亡原因。每年因COPD死亡的人数超过100万，致残人数超过500万。COPD和哮喘是可控制却不可治愈的疾病，需要对症控制，应用药物也分为长期控制用药和短期缓解用药。

对于呼吸疾病患者而言，吸入给药更能巧妙结合生理、组织学特点，直接作用于呼吸道和肺部并进入循环代谢，起效迅速、给药方便、用药剂量小、避免肝脏首过效应、毒副作用小等优势。作为呼吸系统疾病首选给药制剂，吸入制剂早已被广泛应用于临床实践。

2021年全球吸入制剂销售额超500亿美元，但集中于全球“呼吸药物三巨头”阿斯利康（AZ）、葛兰素史克（GSK）和勃林格殷格翰（BI），国内通过一致性评价的吸入仿制药在很长一段时间内处于低值，并集中于雾化溶液剂（NEB）。吸入制剂因较高的研发、生产和审批壁垒，缺乏工程化与产业化经验，仿制难度极高。此外，吸入制剂特有的药械组合需要药品和吸入装置联合使用，也存在极高的技术壁垒，长期被PARI、Aerogen等给药装置巨头垄断。

始创于2021年底的艾特申博（苏州）医药科技有限公司（后简称“艾特申博”）专注于提供给药装置一站式服务，具有装置设计开发、生产和配送的全流程能力，支持中国、美国和欧洲的医疗器械、药包材(DMF)与药品的关联申报。

成立不足3年，艾特申博深耕于多种复杂给药装置的开发，已提交超过70个专利申请，且发明专利为主。2024年，艾特申博团队完成了噻托溴铵奥达特罗软雾制剂（商品名思合华，为BI原研、获批上市的软雾剂）的正式生物等效性实验（简称PK-BE）。

吸入软雾制剂：多学科交叉与复杂生产工艺的集成之作

吸入制剂主要分为四大类，包括气雾剂（MDI），干粉剂（DPI）、雾化溶液（NEB）、软雾剂（SMI）。研发与技术难度上看，以设计精密的软雾剂（SMI）和干粉剂（DPI）为甚。

“这两类吸入制剂都涉及多学科交叉、专利与设计复杂，导致研发端和产业端的相对空白。”艾特申博总经理任红贤在接受采访时提到，“以软雾芯片开发为例，就涉及半导体行业的蚀刻工序，还涉及空气动力学、机械、化学、精密测量等环节。关键在产业化过程中，需要保证每一步良率都很高，才能保证最终良率。因为软雾芯片工序非常多，所以即使每一步良率达到98%，但结果总体良率只有80%，还是没有办法进行产业化生产，不良太高造成的成本会无法下来，可喜的是我们每一站工序良率都是极高”。

干粉剂（DPI），是固体微粉化原料药物单独或与合适载体混合后，以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸入药物至肺部。该装置可随身携带，对患者吸气流速有一定要求。在粉雾剂的研制中，颗粒工程、工艺开发、工艺放大、给药装置都具挑战性：

混合过程是粉雾剂制备的关键步骤，涉及能量输入、颗粒间相互作用，最终形成均匀稳定的粉雾体系，要求粉雾体系能在相当长的时期内多次重现相同雾化过程。因此混合强度、时间、温度、湿度等因素都可能影响药物颗粒在吸入过程中的空气运动形态，从而影响药物在肺部的分布，最终影响临床效果。

艾特申博目前已搭建起标准现成的干粉给药装置平台，包括Generic Handihaler、Breezhaler和舒利迭给药装置，还可提供定制化的外观设计。

软雾剂（SMI），为无源便携式吸入给药装置，且为自带动力的主动型给药，对患者吸气流速依赖性降低。软雾剂一方面通过旋转底座的压缩弹簧所产生的机械能为动力，为药物释放气溶胶提供能量，另一方面通过毛细管和精密微注塑的单向阀精准定量、独特的两束药液射流对撞原理，以特定角度撞击形成独特“软雾”。同时软雾剂剂量精准稳定，给药时间适中（约1.5s），手口协调性要求低，适用于儿童、老人等给药困难人群。不过，精密雾化装置是各类精密雾化元件的集成，包括半导体元件及定量、液体传输部分，具有非常高的设计和精密制造壁垒。

任红贤介绍，在攻克软雾剂方面，艾特申博首先规避了专利风险，研发工程师自己做了大量的专利检索比对，也委托专业的专利代理所做了中、美、欧专利FTO检索，专利风险为低。其次，为了让软雾给药微细粒子量达到70%—80%，艾特申博团队做了很多尝试。相比于传统气雾剂和干粉粉雾剂仅可达到20%—30%，软雾给药的微细粒子量是非常惊人的——实验表明，其软雾剂2x2.5微克的喷药量的疗效相当于干粉粉雾剂18微克给药量的疗效，软雾剂的肺部沉积率可超普通干粉和气雾剂的三倍。

（艾特申博专利软雾给药装置）

分析指出，对比2018年中美吸入制剂销售数据，中国市场雾化溶液占比超过40%，而美国市场主流剂型是随身携带控制用药的干粉剂和粉雾剂，占据市场份额超过80%。这提示，主动型、便携式、高效给药已经成为吸入制剂装置发展重要趋势。随着国产替代和上游产业兴起，干粉剂和粉雾剂、软雾剂在价格上的劣势将被追平，并进一步推广在药品及临床应用。

对标中、美、欧标准，建立给药装置全产业链、一站式服务

自成立落地起，艾特申博就选择了“研发中心+工业化制造中心”的双中心路线，打造出全球领先的软雾给药装置全产业链，从精密高穴位模具开发、工艺开发与验证、精密零件注塑、液态硅胶注塑、精密毛细管加工，到芯片封装、双层瓶生产以及全自动化的装配检测等均有深度布局。

任红贤强调，“双中心定位关键在于强化创新，既强化新产品研发，也要强化产业落地。吸入装置对于吸入制剂影响非常大，装置变更属于重大变更，因此如果研发与生产落地衔接不好，会造成后续无法实现产业化的问题。”

产业端，艾特申博目前在苏州高新区建成了4000平方米ISO 8等级的净化车间与世界一流的生产与检验设备，具有独立的微生物检验（阳性与阴性对照），光学检查，材料鉴别，物理化学特性检验的实验室。

据此，艾特申博提供给药装置一站式服务，包括产品设计、结构设计、公差分析、材料选择、多相流仿真分析、精密模具开发、工艺验证、精密注塑、产品验证、组装与预BE仿真等一体化服务。基于微量雾化给药技术，艾特申博也在研发更多复杂给药装置，如经鼻进脑给药、眼科微量雾化给药等。

与此同时，艾特申博从成立之初就定下了全球化发展的目标。研发与产线建设均依据满足中美欧三地的法规进行规划设计，并邀请到全球知名的德国技术监督协会组织TUV-Sud集团进行ISO-13485的第三方认证。目前可以按照美国药典标准、欧洲药典标准、中国药典和中国药包材YBB标准各项检验，制造流程可以符合药包材和医疗器械两套标准。

全产业链和全球化布局之下，艾特申博垂直整合团队，融会贯通装置开发、制剂开发、生物等效性实验的丰富经验。团队目前已积累13款吸入给药装置开发经验，包括4个通过正式PK-BE装置和8个通过预PK-BE装置。“垂直整合团队有利于强化创新过程中的沟通和产品的快速开发，既懂产品应用、客户体验，也理解生产关键、考虑可行性和QbD，更快推进量产。”

吸入制剂及装置的未来：国产替代与全球创新

时至今日，随着创新药靶点、机制内卷加剧、一二级市场融资困难，创新药企研发费用上升，抗风险能力却在下降。因此，越来越多国内制药企业将目光投向复杂仿制药、药械组合申报。开发效用更高、可及性更好的吸入剂型，或申报药械组合产品、或搭建剂型壁垒都成为药企延长产品生命周期、强化自身竞争力的一大趋势。

另外，随着AZ、GSK、BI重磅药物及配套给药装置的专利逐步到期，NMPA对于吸入制剂及药械联合申报的监管和规则日趋成熟。上游精密制造加工发展也满足了中下游产业在元器件供应、精密加工工艺等方面的需求。国内大集采环境下，大批国产制药企业正在跟进相关仿制药申报，实现吸入剂型药物及装置的国产替代，抢占长期占统治地位的原研药市场。

国内吸入制剂市场需求持续增长，同时伴随仿制药放量有望保持稳健增长。Frost&Sullivan数据显示，2017—2021年，中国呼吸系统疾病吸入制剂市场规模从125亿元增长到195亿元，年复合增长率为12%，预计到2025年和2030年分别增长至239亿和276亿元。

合作无疑是吸入装置创新企业重要的商业化机会。对于大型药企而言，自研软雾制剂及装置需要投入亿元级别的研发、生产与产业链建设，并需要等待2～3年，可能错过突围的关键节点。如果和艾特申博这类开发型企业合作，只需要千万级别授权费用，即可直接拿到经过验证的吸入制剂装置，并获得一站式服务与深度研发合作。

全球范围内，吸入制剂创新及潜在应用的扩展仍是一片蓝海，可作为生物大分子、蛋白质非注射给药的替代方式。随着脂质体、外泌体、纳米粒、纳米乳等新型药物传输载体崛起，其肺部应用的缓释性、低毒性和局部靶向性，在一定程度上提升药物稳定性，正逐步被用于吸入制剂开发，让蛋白类、多肽类、DNA/RNA类、抗体类药物的吸入给药成为可能。

此外，应用场景创新也是吸入给药制剂尚待挖掘的宝地。以软雾剂为例，除呼吸道、口腔给药外，还可拓展至皮肤护理、眼部及鼻腔护理等个人护理领域、宠物医疗护理等。由于广阔的市场前景，欧美不少创新给药装置企业也在积极布局，例如中国生物制药1.1亿美元收购Softhale；开发干粉和软雾剂装置的吸入装置创新企业Merxin获得数千万美元融资；开发鼻喷以及各类护理、医用给药装置企业Medspray和Recipharm集团成立了合资公司Resyca专门开发软雾剂装置。

* 参考资料：

道彤投资《千亿吸入给药制剂市场背后潜藏的高壁垒赛道，国产替代正当时》https://www.vbdata.cn/1518915210

上海生物医药基金《吸入制剂百亿市场：国产替代方兴未艾》https://www.chinaventure.com.cn/news/108-20230106-373045.html

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