Nat Neurosci | Jiami Guo团队揭示初级纤毛对不同脑区多种亚型星形胶质细胞发育及功能调控的作用

初级纤毛是一类微管介导的突起状细胞器，如天线般从细胞表面支出，发挥“感受器”的作用。初级纤毛从胞外环境中接受多种信号，引发细胞内信号转导变化。初级纤毛相关基因突变可导致30多种疾病，统称为纤毛病。纤毛病患者通常表现出智力障碍、自闭症等神经发育障碍相关的大脑结构与功能缺陷。近年来，越来越多的证据表明初级纤毛以及其介导的信号通路 （如SHH） 对于神经元的发育及功能至关重要。

星形胶质细胞，作为大脑中一类重要的胶质细胞，在脑发育、稳态和神经可塑性等多个方面发挥极为重要的作用。在发育过程中，星形胶质细胞与所有其他细胞类型建立通信，表现出对局部环境极大的敏感性，并根据区域环境需求调整其功能属性。

作为信号感受器，初级纤毛在星形胶质细胞感知环境时发挥何种作用，以及介导何种信号通路？初级纤毛是否/如何调控星形胶质细胞的发育及功能？

2024年8月5日，加拿大卡尔加里大学卡明医学院Jiami Guo团队 （第一作者为Lizheng Wang） 在Nature Neuroscience发表题为Primary Cilia Signalling in Astrocytes Mediates Development and Regional-Specific Functional Specification的论文，探究了初级纤毛对不同脑区多种亚型星形胶质细胞发育及功能调控的作用。

首先，作者分析了初级纤毛是否在不同脑区的多种亚型星形胶质细胞中存在。结果显示：胼胝体区纤维状星形胶质细胞仅有约38%具有初级纤毛，其余脑区所有星形胶质细胞亚型均具有初级纤毛这一细胞结构。

随后作者结合单细胞转录组分析以及体内外实验探究了初级纤毛介导的信号通路及细胞功能。发现：(1) 初级纤毛异常直接影响小鼠大脑皮层及小脑不同亚型星形胶质细胞的主要功能；（2）初级纤毛通过SHH信号通路调控星形胶质细胞的一系列功能，包括ATP合成、突触调节等；（3）初级纤毛通过非SHH信号通路调控细胞肌动蛋白聚合，进而影响大脑皮层及小脑不同星形胶质细胞亚型的形态；（4）初级纤毛参与调控星形胶质细胞内质网应激及GPCR相关的信号通路，且此调控过程不依赖于SHH信号通路。

星形胶质细胞对神经元突触发育起到不可或缺的作用。该论文发现初级纤毛异常的星形胶质细胞对突触的修剪能力相比于正常星形胶质细胞大幅下降，并在对应纤毛基因条件敲除小鼠中发现神经元树突棘密度及退化型树突棘比例的增加。单细胞核测序揭示了初级纤毛异常的星形胶质细胞无法支持神经元正常的发育及功能运转，比如树突形态发育、神经元间通讯等。星形胶质细胞初级纤毛的异常导致神经元发育的缺陷同样体现在纤毛基因条件敲除小鼠运动、恐惧记忆、社交能力和空间学习及记忆等行为学缺陷上。

https://www.nature.com/articles/s41593-024-01726-z

制版人：十一

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