章真教授团队登JCO：肿瘤完全缓解率超50%！局部晚期直肠癌患者“保肛”治疗新选择

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整理|羊羊

近日，由复旦大学附属肿瘤医院团队牵头的一项多中心临床研究（TORCH研究）证实，通过“短程放疗联合化疗、免疫治疗全程新辅助治疗（iTNT）”方案，可有效提升局部晚期直肠癌（LARC）退缩疗效，肿瘤完全缓解率超过50%，有望成为LARC患者实现“保肛”治疗的新选择。

该研究在国际上首次证实了这项联合治疗方案的有效性和安全性，相关研究结果在国际肿瘤学领域顶尖期刊Journal of Clinical Oncology（IF：42.1）刊发。医学界有幸邀请到本研究通讯作者，来自复旦大学附属肿瘤医院的章真教授，以及第一作者夏凡教授，莅临“研究者说”访谈间，共同聊聊研究背后的故事。

图1：研究首页截图

患者生存质量如何提升？全程新辅助治疗模式强势破局

直肠癌是中国常见恶性肿瘤之一，发病率、死亡率较高。目前，新辅助治疗+直肠癌根治术+辅助治疗是LARC患者的标准治疗方案。然而，新辅助治疗虽然降低了局部复发率，但远处转移发生率与长期生存率等并未得到显著改善。临床上仍然有部分肿瘤发生位置低、距离肛门较近的直肠癌患者面临手术根治难以保留肛门的困境；此类患者如果已经发生局部进展，保留肛门的难度将会更高。一旦无法保肛，患者治疗后生活质量将受到巨大影响。

全程新辅助治疗（TNT）是指将术后辅助治疗提前至术前，最大程度缩小肿瘤，消除潜在的全身微转移灶，以提高术前治疗效果，改善病人长期预后的一种治疗策略。夏凡教授向我们介绍到：“TNT通常包括放疗、诱导或巩固化疗，同时可结合靶向治疗、免疫治疗等，其中所有治疗都在手术前进行。根据患者的具体情况和肿瘤特征，制定个性化的治疗计划，并在治疗过程中进行持续评估，以指导后续治疗策略。TNT通过缩小肿瘤，提高可切除率；为原本无法进行保肛的患者增加保肛机会；同时降低术后复发、尽可能减少远处转移。”

然而该模式目前仍存在一定局限性，对此章真教授表示：“近年来，TNT模式已经显著改善LARC治疗效果，成功将肿瘤完全缓解率从10%提高到了30%。全程新辅助治疗的目的已经不再局限于减少局部复发率，而是聚焦于提高患者器官的保留率、延长患者生存时间、改善患者的生活质量。但如何在现有治疗方案的基础上，进一步改善LARC患者的器官功能保留，有待学界深入探索。”

肿瘤完全缓解率超50%！直肠癌患者“保肛”治疗新选择

TORCH研究是一项前瞻性、多中心、随机II期临床研究，旨在探索短程放疗为基础的全程新辅助联合免疫治疗模式（iTNT）对于LARC患者的疗效及安全性。研究纳入II-III期LARC患者，1：1随机分配至巩固治疗组（A组）或诱导治疗组（B组）。其中A组患者接受短程放疗（25Gy/5Fx）+6个周期特瑞普利单抗联合卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）治疗。B组患者接受2个周期特瑞普利单抗联合CAPOX治疗，之后行短程放疗，再进行4个周期的特瑞普利单抗联合CAPOX治疗。主要终点为完全缓解（CR）率，即病理完全缓解（pCR）率+持续的临床完全缓解（cCR）率；次要终点包括安全性、依从性、手术并发症以及长期治疗结局。

■近40%患者获得非手术治疗机会

121例pMMR/MSS型LARC患者完成治疗评估（A组62例；B组59例），其中90.1%的患者为III期，80.2%的患者肿瘤距肛门边缘≤5cm。A组和B组分别有74.2%（46例）和86.4%（51例）患者完成6个周期的CAPOX联合特瑞普利单抗治疗，两组患者依从性较好，无明显差异。所有患者接受iTNT治疗后，39.7%（48例）达到cCR，其中A组43.5%（27例）、B组35.6%（21例）。74例患者接受手术（A组40例；B组34例），50%（37例）达到pCR/TRG0，11例为TRG 1，26例为TRG 2-3。

■超50%患者肿瘤完全缓解

A组患者CR率达56.5%（15例cCR+20例pCR），B组患者CR率达54.2%（15例cCR+17例pCR），均达到主要终点，两组CR率差异无统计学意义（P=0.807）。A组患者在新辅助治疗结束时cCR率更高（43.5% v 35.6%）。两组接受手术治疗的患者肿瘤病理退缩情况较好，A、B组分别有67.5%和70.6%的患者获得主要病理学缓解（MPR，残留肿瘤细胞小于10%）。

图3：两组疗效结局

■80%以上患者实现“保肛”

安全性方面，新辅助治疗期间整体安全性良好，主要的3-4级不良事件（AE）为血小板减少（A组24.2%，B组33.9%）和中性粒细胞减少（A组11.3%，B组5.1%）。术后并发症方面，A组和B组分别仅有2例和1例患者发生3-4级并发症，无显著差异。截至随访结束时，A组有82.3%（51例）患者、B组有86.4%（51例）的患者实现肛门括约肌保留。

短程放疗+化疗+免疫治疗，联合实现“1+1+1＞3”

近年来，以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗已在多种恶性肿瘤治疗中取得了显著疗效，但其中pMMR/MSS直肠癌患者相对不敏感，如何提高此类患者对于免疫治疗的敏感性，成为肿瘤学界的研究热点。临床前研究显示，放疗可以通过各种途径促进机体抗肿瘤免疫应答，有望增加pMMR/MSS直肠癌对免疫治疗的敏感性。这为pMMR/MSS局部进展期直肠癌新辅助治疗“打开了一扇新窗”。

此外，相关研究证据显示放化疗联合免疫新辅助治疗局部晚期直肠癌，均取得了较传统放化疗更为显著的疗效。然而，联合治疗应采取何种放疗剂量分割模式、药物治疗方案以及与放疗先后顺序等尚无定论。在此基础上，TORCH研究的设计可谓“高瞻远瞩”，放化疗与PD-1抑制剂特瑞普利单抗的组合，并不是简单的治疗叠加，而是以“1+1+1>3”的方式使不同疗法发挥各自特色优势，最终实现患者获益。

然而，TORCH研究的终点并不是LARC治疗探索的终点。夏凡教授在谈及安全性相关话题时分享到：“针对主要3-4级AE血小板减少，我们在毒性管理方面相应提出以下三项应对措施。首先需谨慎进行患者筛选，对于因基础疾病导致基线血小板水平较低、血小板功能异常等患者，做到事先沟通、提前干预；此外应加强与患者交流沟通，由于患者无法感知自身血小板水平变化情况，因此需提醒其密切配合定期监测；最后是及时干预，对于已经出现血小板降低的患者，尽早进行药物治疗干预，从而逆转毒性反应。”

最后，章真教授为我们进行了总结与展望：“TORCH研究结果显示，iTNT方案显著提高了整体缓解率，超过半数LARC患者取得肿瘤完全缓解且治疗安全性可控。我们期待该联合治疗模式突破pMMR/MSS LARC免疫治疗困局，为中低位直肠癌患者提高疗效和器官保留提供更多治疗新选择。”

“另外，TORCH研究成果还有助于将iTNT模式推广至早期、晚期直肠癌患者治疗，从而惠及广大患者群体。进一步的，我们也期待iTNT模式背后的治疗理念推广至其他瘤种，并结合不同瘤种治疗特点进行方案的相应优化与调整。如何灵活运用肿瘤治疗‘加减法’，需要我们建立在有效性的基础上，对患者进行个体化治疗方案选择。比如哪些患者可以豁免放疗，哪些患者可能避免手术？如何用‘最小的牺牲’来达到疗效‘最大的获益’？无论是个体治疗方案的不断调整，又或是基础转化研究的不懈探索，我们一切努力的目标都是为患者提供更长的生存获益、更优的生活质量。”

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责任编辑：Sheep

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