中医药治疗心衰科研成果登上国际顶级医学期刊《自然医学》

北京时间8月2日，由南京医科大学第一附属医院李新立教授牵头开展的QUEST研究（中药芪苈强心胶囊治疗慢性心衰复合终点事件的评估研究）在线发表在《自然医学（Nature Medicine）》杂志。研究结果显示，在标准心衰药物治疗基础上使用芪苈强心胶囊可显著降低心衰恶化再住院和心血管死亡主要复合终点风险22%，为慢性心力衰竭治疗提供了中国方案。

<Nature Medicine官网文章首页截图>

心力衰竭残余风险不容忽视

中医药治疗大有可为

心力衰竭是各种心血管疾病发展到终末期的一种严重的临床综合征，疾病负担沉重。尽管目前针对射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）已经有指南指导的药物治疗（GDMT），但患者的5年生存率依然很低，因心衰恶化再住院风险也很高。近年来，新型心衰治疗药物不断涌现，治疗方案不断完善优化，但现有的药物仍然无法有效阻断疾病进展，经过治疗后患者的残余风险依然很高，预后存在很大的改善空间。

中医药在心血管疾病的防治中发挥着越来越重要的作用，有望提供一种全面的心力衰竭管理方法，改善患者的远期预后和生活质量。在中医络病理论指导下自主研发的创新中药芪苈强心胶囊，由黄芪、人参、附子、丹参、桂枝、陈皮、泽泻、葶苈子等11味中药组成，具有益气温阳、活血通络、利水消肿的功效。临床前研究表明，芪苈强心胶囊对心肌代谢、纤维化和心脏重塑等具有有益作用，还可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统与交感神经系统。

既往研究结果提示，芪苈强心胶囊在心力衰竭治疗方面具有潜在的益处。2013年6月，受中华医学会心血管病分会心衰学组委托，在高润霖院士、张伯礼院士和黄峻教授的指导下，由南京医科大学第一附属医院李新立教授主要牵头完成的“随机、双盲、安慰剂平行对照评价芪苈强心胶囊治疗慢性心衰患者有效性与安全性多中心临床试验”发表于《美国心脏病学会杂志（JACC）》。研究结果显示，在标准药物治疗基础上联合芪苈强心胶囊可提高临床疗效16%；此外，芪苈强心组的心血管复合终点事件（死亡、心脏骤停行心肺复苏、因心衰再入院等）发生率呈现降低趋势。需要进一步研究以明确芪苈强心胶囊对心衰患者临床结局的影响。

2018年，中华人民共和国科学技术部正式启动国家重点研发计划——“脉络学说营卫理论指导系统干预心血管事件链研究”子课题“芪苈强心胶囊对慢性心衰复合终点事件的评估研究（QUEST研究）”。该研究继续由李新立教授团队牵头，以心血管死亡与因心衰恶化再住院为主要研究终点，旨在评估芪苈强心胶囊对HFrEF的疗效和安全性。

国际顶刊权威发表

芪苈强心显著降低HFrEF患者MACE风险

01 研究设计

QUEST研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、事件驱动的临床试验，纳入来自中国133家医院的3110例左心室射血分数（LVEF）≤40%、NT-proBNP≥450 pg/ml、NYHA II-III级且临床症状稳定或在入组前2周内诊断为IV级的成人HFrEF患者。所有患者均需按照《中国心力衰竭诊断和治疗指南》接受标准心衰药物治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）或血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNi）、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）；除禁忌症或不耐受外，应达到这些药物的最佳治疗剂量。患者在接受标准心衰药物治疗基础上，按1:1比例随机分配接受芪苈强心胶囊（4粒，tid）或安慰剂治疗。

主要终点为首次发生主要心血管不良事件（MACE），MACE定义为随访期间发生心血管死亡或首次因心力衰竭住院。

次要终点包括：全因死亡率，次要终点事件（因心衰恶化放弃治疗、心脏骤停后成功复苏、恶性心律失常、非致命性卒中），随访期间缺血性病因患者发生心血管死亡和首次因心衰住院，以及3个月时的血清NT-proBNP水平。

02 研究结果

基线时两组患者特征和心衰治疗方法非常均衡。入选患者的平均年龄为63岁；随机分组时52.6%的患者被归类为NYHA II级心力衰竭，基线时平均LVEF为32.18%，中位NT-proBNP为1730.8 pg/ml。两组使用GDMT的情况非常均衡，芪苈强心组和安慰剂组分别有941例（60.5%）和962例（61.9%）接受了三联疗法（β受体阻滞剂+MRA+ACEI/ARB/ARNi）。值得注意的是，8.5%的患者接受了钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗，56.9%的患者接受ARNi治疗。

芪苈强心胶囊改善患者预后，显著降低主要复合终点风险22%

中位随访时间18.3个月，芪苈强心组（389例，25.02%）较安慰剂组（467例，30.03%）显著降低主要复合终点风险22%（HR: 0.78；95%CI，0.68-0.90；P<0.001）。

图1 主要研究结果的Kaplan-Meier曲线（按照研究组）

A-C，Kaplan-Meier曲线显示了主要终点（心血管原因死亡或首次因心力衰竭住院的复合终点）（A）、心血管原因死亡（B）、首次因心力衰竭住院（C）随时间的累积发生率。插图展示放大y轴的相同数据。

与安慰剂组相比，芪苈强心组心衰恶化再住院风险降低24%(15.63% vs 19.16%；HR：0.76；95%CI：0.64-0.90；P=0.002），心血管原因死亡风险降低17%(13.31% vs 15.95%；HR，0.83；95%CI：0.68-0.996；P=0.045）。此外，芪苈强心胶囊对主要终点的益处在预先指定的亚组中基本保持一致。

图2 主要复合终点（根据亚组）

通过COX比例风险模型获得主要复合终点（心血管原因死亡或首次因心力衰竭住院）的风险比（HR）和95%置信区间（CI）。中线表示HR为1.0，误差条表示95% CI。关于估计的肾小球滤过率（eGFR），QLQX组32名患者、安慰剂组34名患者的数据缺失。LVEF，左心室射血分数。

在次要终点方面，芪苈强心组因心力衰竭恶化而放弃治疗、心脏骤停复苏、恶性心律失常或非致命性卒中的次要复合终点发生风险低于安慰剂组（HR, 0.58; 95% CI, 0.35-0.94; P=0.027）。两组的全因死亡率无显著差异（14.21% vs 16.85%；HR，0.84；95%CI，0.70-1.01；P=0.058）。

从基线到3个月随访期间，芪苈强心组（-444.00；IQR: -1401.00-85.00 pg/ml）的血清NT-proBNP下降幅度大于安慰剂组（-363.00；IQR: -1280.00-183.00 pg/ml）（P=0.047），证实了此前的试验结果。芪苈强心组有56.54%的患者NT-proBNP水平降低至少30%，而安慰剂组为49.86%（P=0.002）。

芪苈强心胶囊安全性和耐受性良好

在安全性方面，芪苈强心胶囊耐受性良好。两组与研究药物相关的不良事件和因死亡以外的原因停服药物率无显著差异，两组在胃肠道症状、肾功能恶化、肝酶升高以及高甘油三酯血症等不良事件和严重不良事件方面无显著差异。

03 研究结论

研究证实，在常规治疗基础上使用芪苈强心胶囊可显著降低HFrEF患者心衰恶化再住院和心血管死亡风险，改善患者的临床结局。

硬终点RCT证据支持

芪苈强心贡献慢性心衰治疗新方案

QUEST研究为芪苈强心胶囊治疗心力衰竭提供了令人信服的证据，凸显了传统中医药与现代医学方法结合的潜在价值。QUEST研究是传统中医药治疗慢性心力衰竭的第一项随机双盲对照的硬终点研究，结果显示，与安慰剂相比，芪苈强心胶囊显著降低心衰恶化再住院和心血管死亡主要复合终点风险达22%，复合终点的两个组成部分风险均有降低，且降低了次要复合终点风险。这充分证实了芪苈强心胶囊显著的临床获益，支持芪苈强心作为心力衰竭治疗的用药选择。

既往大量机制研究显示，芪苈强心胶囊可能对急性及慢性心脏损伤和应激产生有益的影响。芪苈强心胶囊可以通过上调PPARγ和PGC1-α、下调miRNA-22等途径预防心肌肥厚、纤维化和心脏重塑，减少心肌细胞凋亡和炎症，增加水分排泄，促进微血管生成，从而发挥心力衰竭防治作用。研究表明，陈皮及其活性单体川陈皮素可能是减轻不良心脏重塑的重要保护作用因素。研究者指出，未来需要进一步的研究来挖掘芪苈强心胶囊及其成分的有效分子和协同相互作用，深入探究芪苈强心胶囊改善心衰患者预后的潜在机制。同时，需要进一步探求芪苈强心胶囊与ARNi和SGLT2i的潜在协同作用。

《自然医学》（Nature Medicine）是英国著名杂志《自然（Nature）》的子刊，作为世界十大医学杂志之一，该刊已成为基础医学研究中引用率最高的杂志之一，也是引用率最高的原创性文章的科学杂志之一。在QUEST研究结果在线发表于Nature Medicine之际，由北京协和医院张抒扬教授和田庄教授执笔的述评《传统药物和现代药物结合治疗心力衰竭（Integrating traditional and modern medicines to treat heart failure）》也发表于该杂志，对QUEST研究给予了客观评价。述评中指出，QUEST研究是一项具有里程碑意义的大型临床研究，采用严谨、科学的方法证实了芪苈强心胶囊的有效性和安全性，为中药芪苈强心胶囊纳入心力衰竭的标准治疗方案提供了科学依据。该研究通过严谨的科学方法将传统医学智慧与现代医学实践相结合，开辟了改善心衰患者预后治疗的新途径，也为中医与现代临床实践的整合提供了令人信服的案例。

参考文献：

1. Cheang, I., Yao, W., Zhou, Y.et al.The traditional Chinese medicine Qiliqiangxin in heart failure with reduced ejection fraction: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.Nat Med(2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03169-2

2. Xinli Li, Jian Zhang, Jun Huang, et al. A multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of the effects of qili qiangxin capsules in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2013 Sep 17; 62(12): 1065-1072.

3.Tian, Z., Zhang, S. Integrating traditional and modern medicines to treat heart failure.Nat Med(2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03135-y