Nature Medicine：检测一滴血中的蛋白质，预测50多种疾病未来十年的发病风险

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

精准医学所面临的核心挑战是开发临床上有用的工具来识别高风险个体，从而能够及时诊断、早期启动治疗并改善患者结局。临床上推荐的预测疾病发病风险的工具被广泛用于心脏病发作和卒中，但很少用于其他疾病。在不同的疾病病理中，从最初出现症状开始到最终确诊往往要历经数月乃至数年。

在过去几十年里，单一血浆蛋白已被确定为少数疾病的特异性诊断方法，包括用于心力衰竭诊断的B型利钠肽（BNP），用于急性冠脉综合征诊断的肌钙蛋白，以及用于创伤性脑损伤的泛素C末端水解酶L1（UCH-L1）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。

而通过血浆蛋白质组学对数千种蛋白质进行评估，并开展不限于单一疾病的探索性研究，是加快应对上述挑战进程的一项有前途的技术。

2024年7月22日，剑桥大学、葛兰素史克（GSK）公司等机构的研究人员合作，在Nature Medicine期刊发表了题为：Proteomic signatures improve risk prediction for common and rare diseases 的研究论文。

这项迄今为止最大规模的蛋白质组学研究表明，只需检测血浆中5-20种蛋白，即可预测未来患上跨临床专科的52种不同疾病（例如多发性骨髓瘤、特发性肺纤维化等）的风险。这些蛋白质标签的预测效果比临床实践中用于风险预测的标准风险因素和血液测试表现更好。

血浆蛋白质组学单独或组合使用是否能在广泛的疾病中提供临床上有用的预测或机制信息，由于若干原因目前尚不清楚。首先，此前的蛋白质组学研究参与者太少，无法评估罕见病和常见病。其次，之前关于疾病发作的研究侧重于一小部分常见疾病，而不是采取一种无偏见的发现方法。第三，此前的研究尚未报告与临床模型（不含蛋白质）相比的筛查指标，而这些指标可能有助于整合到健康记录和转化评估中。

在这项最新研究中，研究团队使用了来自英国生物样本库制药蛋白质组学项目（UKB-PPP）的数据，这也是迄今为止最大规模的蛋白质组学研究，研究团队希望能够实现以下几个目标：

1、系统性地探究可测量的血浆蛋白质组在218种常见和罕见疾病的10年发病率的预测潜力，超越基于常规护理（无论有无临床检测）中获得的信息以及多基因风险评分的模型；

2、与跨疾病共享的那些相比，确定指向潜在病因机制的疾病特异性蛋白质预测因子；

3、确定疾病蛋白质组学特征的筛查指标是否达到或超过当前临床实践中使用的血液检测指标。

研究团队对来自随机选取的41931名英国生物样本库（UK Biobank）参与者的约3000种血浆蛋白质进行了测量，然后将这些参与者的蛋白质组学数据与他们的电子健康记录相关联。

研究团队使用先进的分析技术为每种疾病确定了5-20种对预测最为重要的蛋白质“标签”。分析结果显示，对于其中67种病理各异的疾病，包含这5-20种蛋白质的稀疏模型的预测性能优于使用基本临床信息开发的模型，包括基于血细胞计数、胆固醇、肾功能和糖尿病检测（糖化血红蛋白）的预测模型。

而对于包括多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、运动神经元疾病、肺纤维化和扩张型心肌病在内的52种疾病，稀疏蛋白质模型的预测表现进一步优于使用基本信息结合临床检测数据开发的模型。对于多发性骨髓瘤，新诊断患者骨髓的单细胞RNA测序表明，5种预测蛋白中有4种在浆细胞中特异性表达，这与这些蛋白强大的预测能力相一致。

研究团队还在欧洲诺福克癌症前瞻性研究（EPIC—Norfolk）中对该稀疏蛋白质模型进行了外部复制试验，结果显示，对于所测试的6种疾病的预测具有良好的通用性。

这些研究结果表明，仅需少量的血浆蛋白标签，包括疾病特异性蛋白质和在多种疾病中共享的蛋白质预测因子，就能为常见和罕见疾病提供了临床上有用的预测。

论文共同通讯作者、葛兰素史克（GSK）副总裁作者Robert Scott博士表示，药物开发中的一个关键挑战是确定最有可能从新药中受益的患者。这项工作展示了使用大规模蛋白质组学技术来识别多种疾病中高风险个体的前景，并且与我们利用技术加深对人类生物学和疾病理解的方法相一致。 进一步的工作将扩展这些见解，并提高我们对如何最好地应用它们以支持提高药物发现和开发的成功率和效率的理解。

最后，研究团队表示，测量和讨论未来心脏病发作和中风的风险给患者带来的益处是公认的。这项研究为包括罕见病在内的多种疾病开辟了新的预测可能性。其中许多疾病目前可能需要数月甚至数年才能确诊，而这项研究为及时诊断提供了全新的机会。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-024-03142-z