筚路蓝缕，以启山林，程颖教授分享中国小细胞肺癌的艰难探索之路 | CSCO长白肿瘤年会

前言

行稳致远十八载，奋辑创新赢未来。由中国临床肿瘤学会 （CSCO）、CSCO小细胞肺癌专家委员会主办，吉林省抗癌协会、吉林省抗癌协会肿瘤精准医学及药物治疗专业委员会、吉林省癌症中心协办，吉林省肿瘤医院承办的“2024年第十八届CSCO长白肿瘤年会”如约而至，于2024年7月18日-21日在长春市召开。百余位在肿瘤研究领域造诣深厚的顶级专家汇聚一堂，介绍国内外先进的诊疗理念、临床和转化前沿的研究及转化成果，分享宝贵的实践经验，进一步推动肿瘤诊疗事业的进步。值此会议之际，医脉通特邀吉林省肿瘤医院程颖教授分享中国小细胞肺癌的艰难探索之路，并介绍SCLC领域的未来值得关注的研究方向。

- 程颖教授 -

• 一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师

• 享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

• 吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

• 吉林省癌症中心主任

• 中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

• 国际肺癌研究协会（IASLC）罕见肿瘤（小细胞肺癌）专委会委员

• CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

• CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

• 中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员

• CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

• 中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

• 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

• 2023年临床医学领域“全球高被引科学家”

医脉通：在本次大会上，您带来了“野百合也有春天——中国小细胞肺癌的艰难探索之路”专题报告。能否请您分享，选择这一主题的意义是什么？

程颖教授

SCLC是一种高级别的肺神经内分泌肿瘤，恶性程度高，肿瘤倍增时间短，增殖快，侵袭性强，容易转移，诊断时2/3的患者已经出现远处转移为广泛期，SCLC的预后非常差，5年的生存率不足7%，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）更是不足2%。SCLC与吸烟密切相关，中国作为烟草消费大国，SCLC发病率没有降低，中国SCLC的疾病负担依然沉重。

为了攻克SCLC这个顽疾，我们联合中国各个区域的肿瘤专家，在CSCO的领导下，成立小细胞肺癌专家委员会，同时携手中国创新性药企，专门致力于SCLC的研究，探索属于中国自己的创新药物研发道路。我们针对SCLC治疗进展缓慢，缺少有效治疗选择，精准治疗方面更是远远滞后于非小细胞肺癌的诸多临床难点和痛点，开展了一系列的探索。

在ES-SCLC一线治疗领域，我们作为国内组长单位参与了Impower133研究，见证了ES-SCLC的里程碑进展。我们开展了专门针对中国SCLC免疫一线治疗的CAPSTONE-1研究，首次证实了我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗能够为中国ES-SCLC带来生存改善，并且与国际研究结果一致。虽然国际上PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的3期研究KEYNOTE-604没有获得阳性结果，但我们并没有放弃PD-1抑制剂治疗SCLC的可能，我们牵头的国际多中心ASTRUM-005研究首次证实了PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗可以改善ES-SCLC的生存，并且获得了15.8个月的中位OS，较对照组提升了4.7个月，全球首次证实PD-1抑制剂联合化疗带来生存获益。而我们随后开展的RATIONALE-312研究和EXTENTORCH研究则分别证实了另外两款我国自主研发的PD-1抑制剂同样可以改善ES-SCLC的生存，为PD-1抑制剂治疗ES-SCLC增添了证据。

虽然PD-1或者PD-L1抑制剂联合化疗在ES-SCLC一线治疗实现了突破，建立新的一线治疗标准，但是带给ES-SCLC的生存获益徘徊在2-4.7个月之间，PFS也没有超越6个月，ES-SCLC免疫一线治疗陷入瓶颈，迫切需要新的治疗策略改善现有的疗效。我们基于多数SCLC为免疫冷肿瘤和高度血管化的特点，根据临床前研究和其他瘤种研究提示的免疫联合抗血管可以促进免疫细胞的浸润并发挥协同作用的既有数据，开展了既能针对VEGFR、PDGFR、FGFR三条血管生成的主要通路，也能够抑制c-kit信号通路影响肿瘤增殖的安罗替尼联合PD-L1抑制剂和化疗应用于ES-SCLC一线治疗中的3期ETER701研究。这项研究让我们看到ES-SCLC可以获得近20个月的OS和近7个月的PFS，其结果近期发表于Naure Medcine，获得国际同行的认可。中国已经有2款国际原研的PD-L1抑制剂，和2款国产的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗以及贝莫苏拜单抗获批用于ES-SCLC一线治疗，而且这些治疗选择纷纷被纳入中国临床肿瘤学会、中华医学会、中国抗癌协会和中国医师协会的诊疗指南，中国ES-SCLC一线治疗能够满足有效、安全、可及、经济和适用等多方位的需求。

对于局限期SCLC（LS-SCLC），同步放化疗作为标准治疗选择已有30余年的历史，而同步放化疗的治疗模式仅能给LS-SCLC带来30个月左右的生存，免疫治疗也成为改变LS-SCLC治疗格局的希望。今年ASCO会议上公布的ADRIATIC研究是LS-SCLC中首个获得阳性结果的免疫治疗3期研究，这项研究证实了完成同步放化疗后接受度伐利尤单抗巩固治疗可以让LS-SCLC获得55.9个月的生存，较标准治疗获得近2年的生存改善，同时PFS也获得7.4个月的提升。这项研究是SCLC领域的又一个里程碑，将改变LS-SCLC的治疗格局，中国在这项研究中也贡献了120例患者。我们针对LS-SCLC的探索也正在进行中，我们开展的诱导治疗阶段即应用免疫治疗的研究在今年公布了安全性导入部分的结果，提示LS-SCLC接受诱导免疫治疗的安全性可以接受 ，而且显示出有前景的疗效，目前这项研究已经完成入组，我们对最终的结果充满期待。

目前SCLC二线治疗仅有拓扑替康一种治疗选择，而且疗效有限、毒性难以耐受。针对这一困境，我们开展了新型化疗药物芦比替定治疗复发SCLC的中国桥接研究。研究获得了和国际研究一致的结果，基于这项研究CDE将芦比替定纳入了优先审批，同时芦比替定也成为多部中国指南推荐的二线治疗选择。

三线及后线治疗更是SCLC的难点，国际上纳武利尤单抗和帕博利珠单抗虽然凭借1/2期研究曾经附条件获批SCLC三线及后线治疗适应症，但是随着3期确证性研究的纷纷折戟，这两款药物也相继撤回了SCLC的适应症。我们开展了安罗替尼对比安慰剂三线及后线治疗SCLC的2期ALTER1202研究，证实了安罗替尼作为SCLC三线及后线治疗可带来PFS和OS的显著获益，填补了SCLC三线及后线治疗的空白。研究不仅推动了安罗替尼获批SCLC三线及后线治疗适应症及纳入指南，更重要的是助力安罗替尼三线及后线治疗SCLC纳入了医保，成为患者的高可及性治疗选择。

另外，我们针对国内缺少预防化疗引起骨髓抑制或减轻骨髓抑制的有效疗法，牵头开展了TRACES研究，让全系骨髓保护创新药曲拉西利为中国SCLC患者化疗护航，也填补了国内骨髓保护领域的临床空白，助推了曲拉西利在中国上市。

在全国SCLC研究者和创新药企的共同努力下，在我们SCLC患者和家属的积极配合下，中国SCLC的治疗实现了从一线治疗、二线到后线治疗的全线突破，获得更多、更好的治疗选择。

医脉通：您和团队在小细胞肺癌领域开展了诸多研究，能否分享一下，您和研究团队在小细胞肺癌治疗方面有哪些新的研究计划及进展？有哪些值得探索或关注的研究方向？

程颖教授

虽然免疫治疗的发展改变了SCLC的治疗格局，让SCLC患者获得生存延长，但是SCLC的预后仍然没有获得彻底的改善，该领域仍需要更多的探索。针对靶向DLL3的T细胞连接器Tarlatamab的2期研究（DeLLphi-301）显示，10 mg Tarlatamab可以为既往接受两种或两种以上方案治疗的SCLC带来4.9个月的PFS和14.3个月的OS ，且安全性易管理。研究同时显示，Tarlatamab治疗脑转移患者存在初步获益，按照mRANO标准， 基线时16例患者（10 mg组：2例，100 mg组：14例）CNS病灶≥10mm，10例（62.5%）患者CNS肿瘤缩小≥30%，颅内病灶控制率达到87.5%。基于这项研究，FDA于2024年5月加速批准Tarlatamab用于治疗在铂类化疗期间或之后进展的小细胞肺癌。

目前，Tarlatamab对比标准治疗二线治疗SCLC的随机3期研究正在进行中（DeLLphi-304）。此外Tarlatamab在SCLC领域也展开了全面探索，Tarlatamab联合度伐利尤单抗对比度伐利尤单抗维持治疗ES-SCLC的3期研究（DeLLphi-305）、Tarlatamab对比安慰剂维持治疗应用于放化疗后未进展的LS-SCLC的随机对照3期研究（DeLLphi-306），以及Tarlatamab对比标准治疗二线治疗SCLC的3期研究均在进行中，以上研究中国均参与其中。另外，国产靶向DLL3的T细胞连接器QLS31904治疗实体瘤的I期研究也在进行中。

最近几年，抗体偶联药物（ADC）已经成为肿瘤治疗的新宠。DS-7300是一款靶向B7-H3的ADC。在DS-7300治疗晚期实体瘤的1期研究中，数据显示其对SCLC存在良好的疗效。在探索DS-7300二线治疗SCLC的3期、国际多中心研究中，我们是中国的组长单位。HS-20093是国产靶向B7-H3的ADC，在1期研究中同样看到良好的疗效，我们牵头的HS-20093对比标准治疗二线治疗复发SCLC的3期研究也即将启动。DB-1311-O-1001是另外一款靶向B7-H3的ADC，我们牵头的该药物治疗实体瘤的1/2期研究正在进行中，目前已经入组91例患者。

双抗的兴起也为SCLC带来了希望。PM8002是一款靶向PD-L1/VEGF-A的双特异性抗体，在其联合紫杉醇治疗复发SCLC的2期研究中，数据显示出初步的疗效和良好的耐受性。我们牵头的PM8002联合化疗一线治疗ES-SCLC的2/3期研究正在进行中，PM8002联合紫杉醇二线治疗SCLC的3期研究近期也将会启动。此外，靶向PD-1/VEGF的双抗AK112巩固治疗LS-SCLC的3期研究也即将开展。

分子层面的探索是实现SCLC治疗突破并推进SCLC精准治疗进程的关键。我们对SCLC微环境中T细胞以外的免疫细胞成分，如巨噬细胞、NK细胞等进行了探索，阐释了这些细胞对SCLC免疫治疗的影响；我们对PARP抑制剂、ATR抑制剂、Aurora抑制剂、多靶点TKI热门靶向药物在SCLC的作用机制进入了深入的分析，探索了SCLC靶向治疗的可行性和潜在的问题；我们采用单细胞测序、基因组测序和转录组测序，通过比较治疗前后SCLC患者肿瘤组织、循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA的多组学分子表型分析，揭示了SCLC化疗反应和耐药的潜在机制。目前，我们正在进行SCLC多组学研究，旨在从多维度来阐释肿瘤生态环境调控机制，探索小细胞肺癌适应性治疗策略，实现SCLC个体化精准治疗，让SCLC患者的生存实现更大的飞跃。

审校：程颖 教授

排版：Babel

执行：Faline

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