生长因子探索之旅，穿越关键“中继站” | 国家科学技术奖特别报道

6月24日，2023年度国家科学技术奖在京揭晓，医药卫生健康和生命领域有32个项目和1个创新团队获奖。为展示我国医药研究优秀成果，呈现医学科研人的精神面貌和攻关故事，健康报开设“国家科学技术奖特别报道”栏目，聚焦与国民健康关系密切的重大疾病、关键技术进行重点报道。

一个已多次斩获国家科技进步奖的生长因子研究团队——中国工程院院士、温州医科大学校长李校堃团队，日前凭借其科研成果“生长因子FGFs调控糖脂代谢新功能与新机制”再次进入2023年度国家科学技术奖励名单，摘得国家自然科学奖二等奖。

从研究蜥蜴断尾再生、人皮肤伤后自行愈合出发，到破解中国人体表难愈合创面防治难题，实现我国原创细胞生长因子类蛋白药物关键技术突破及产业化……如今，该团队的生长因子探索之旅，顺利通过“糖脂代谢调控研究”这一关键性“中继站”，为糖尿病、高脂血症、脂肪肝等系列糖脂代谢疾病带来创新性解决方案后，继续向前进发。

决定研究生涯的一次冒险

对生长因子的相关研究已走过30多个年头，该团队这场探索之旅的起点被认为是一次冒险。

那是1992年，李校堃刚刚成为一名微生物与生化药学博士研究生。一天夜里，他骑自行车时不慎摔倒，导致面部严重挫伤。“那一晚，我疼得根本睡不着觉。”在辗转反侧中，他瞥见桌上放着几瓶原本要送去做动物实验的成纤维细胞生长因子（FGF）喷雾剂。

“我突然想到，正在研究的成纤维细胞生长因子可以修复创面，是不是可以用在自己身上。”李校堃分析，但同时也存在风险。当时学界认为，成纤维细胞生长因子可能会导致细胞过度增生，存在成瘤风险。万一用了长出肿瘤呢？想来想去，大胆的他决定以身试药。令他惊奇的是，第二天伤口就开始结痂，3周后伤口痊愈，完全没有留下疤痕。

正是这次经历，让李校堃将研究锁定FGF。“FGF作为一种存在于机体多种组织中的多肽蛋白，在健康人群体内，常是‘沉默’的，然而当机体组织受到创伤时，它又能‘活跃’起来，促进伤口愈合。因此，我们的研究早期集中于皮肤再生、战创伤、烧烫伤等的创面修复。”李校堃介绍，经过多年钻研，他带领的团队攻克了生长因子成药难题，研发出国际上首个成纤维细胞生长因子药物，全面提高了创面愈合质量。

随后，该团队不断扩展FGF的治疗范围。“2011年前后，我们在将FGF用于治疗糖尿病患者皮肤溃烂时发现，它不但能治疗溃疡和加速损伤组织再生，其血药浓度还与血糖水平有关。”李校堃说，团队成员当时都非常兴奋：FGF是不是也跟糖尿病有关联？它当中的某种物质可以影响人体糖脂代谢吗？这种物质是如何在糖脂代谢中发挥作用的？它能不能为肥胖、糖尿病、脂肪肝、高脂血症等重大代谢性疾病的治疗提供新靶点？带着好奇和期待，该团队开始了深入研究。

找到糖脂代谢调控新“钥匙”

李校堃介绍，在微观层面，FGF是一个庞大的家族（FGFs），有18种不同的结构。它们以内（旁）分泌方式调控细胞命运，介导多种生命活动过程。10余年来，该团队通过临床前瞻性研究，分析追踪7000余名受试者，确定了内源性FGF21是机体糖脂代谢紊乱的高敏性响应因子，可预警糖尿病和非酒精性脂肪性肝病；平行开展的基础研究亦证实，FGF可显著改善糖尿病及其并发症（心肌病、肾病、动脉粥样硬化等），遏制病情进展；而FGF基因缺失则会加重糖脂代谢紊乱。

上述发现建立了FGF与糖脂代谢的确切关联，但FGF调控代谢的具体作用机制是怎样的？为了知其所以然，该团队继续深入研究。随后的一系列研究揭示，脂肪组织是FGF21作用的核心靶器官，并通过调控脂肪活性因子脂联素的产生协调多器官对话，进而系统性维持机体代谢、心血管的稳态平衡。

李校堃解释，上述发现表明，在调节糖脂代谢的生命活动过程中，最终发挥作用的是一种名为脂联素的物质，它能降糖降脂。而在这一过程中，FGF就像一把“钥匙”，与脂肪、肝脏中的一种膜蛋白（Klotho）结合“组装”为一体，就能打开脂联素的“门”，促进脂联素产生，让其游走到身体各细胞，从而调节糖脂代谢。

“这种调控是‘海陆空’全方位、系统性的调控，不但作用于外周系统，还可作用于中枢系统，实现对糖尿病、脂肪肝等疾病的综合性治疗和改善。”李校堃表示，在最新的进展中，该团队还发现，糖尿病模型采用FGF药物，通过中枢或鼻腔一次用药，机体的血糖稳定状态能保持4个月以上。该研究成果已于2023年发表于学术期刊《细胞代谢》。

对生长因子“金矿”挖掘不止

从现象观察到本质探索，李校堃团队的每一步都走得踏实，发论文、获奖也随之而来。“不能把科研成果锁在抽屉里。”李校堃表示，生物制药是高附加值的未来产业，必须让研究成果真正服务于国家、服务于社会。

李校堃介绍，现有的用于治疗代谢性疾病的临床药物，大多只能干预血糖或血脂单一事件。而该团队完成的FGF与糖脂代谢调控相关机制的研究，为系统性治疗代谢性疾病提供了新靶标和新思路，有望为系统性遏制代谢性疾病及全身多器官损伤的新药研发带来变革。

“由于跟此前代谢性疾病药物的研发思路完全不同，所以一开始也有不少质疑的声音。”李校堃坦言，该研究当时没有受到业界太多的关注，甚至不被看好。“人生是长跑，不是短跑，盯牢一个目标，不受质疑、干扰，到最后才能分出赢家。”对此，李校堃并不在意。

“我在意的是，我们进入了一个全新的领域，此前没有人做过，我们要怎么摸着石头过河。”李校堃回忆，当时团队“两条腿”走路，一方面把研究做扎实、充分，从基础到临床，从细胞试验到小动物、大动物试验，一级一级、一遍一遍，务求证据足够；另一方面，多向相关专家学习、请教。“过程很煎熬，但有令人惊喜的结果。”李校堃说。

据悉，针对糖脂代谢问题，该团队目前已经开发出多种长效药物，并进入临床试验阶段。其中，针对非酒精性脂肪肝和高甘油三酯症，已有两项国家一类新药进入Ⅱ期临床试验，同期还获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准正在开展全球临床试验。

“生长因子是我一直关注的课题。对我而言，它是一座‘金矿’。我们现有的研究只涉及一小部分，我相信它一定还有许多未知领域等待我们去揭秘。”李校堃透露，目前，其团队还在开拓性研究生长因子与大脑血管、神经纤维、免疫调节等的关系，挖掘生长因子的更多应用空间，“比如，一些早期实验发现，FGF家族有些‘成员’可能具有神经修复、抗衰老功能。如果这些发现得到进一步确认，那么就有可能为阿尔茨海默病、抑郁症等疾病的研究带来新希望”。

在李校堃眼中，这趟生长因子探索之旅依旧漫长，少不了艰巨的挑战，但“上坡路都是越走越费劲，坚持再坚持，就能走出一道美丽的风景”。

编辑：管仲瑶

校对：杨真宇

审核： 秦明睿 徐秉楠

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