甘肃
朊病毒病是一种致命的神经退行性疾病，由大脑中的朊病毒蛋白错误折叠引起。目前尚无治疗方法。
近日，博德研究所的研究人员开发了一种新工具，可以在不编辑基因序列的情况下沉默基因，并利用它来开发治疗朊病毒病的方法。相关文章以题为“Brainwide silencing of prion protein by AAV-mediated delivery of an engineered compact epigenetic editor”发表于Science期刊。
团队设计了一种称之为 CHARM 的技术，只需一次静脉注射，就可以穿过患有朊病毒病小鼠的大脑，消除 80% 以上的朊病毒蛋白。先前的研究表明，只要消除 21% 的蛋白质就可以改善症状。
该研究由博德研究所科学家 Sonia Vallabh 和其丈夫 Eric Minikel 领导，他们一直在竞相研发一种治疗朊病毒病的方法。12 年前，在 Vallabh 的母亲因遗传性朊病毒病去世后，两人一起重新接受培训，成为科学家，随后他们了解到 Vallabh 也携带突变，这使她极有可能患上这种致命疾病。
2022 年 5 月，他们联系了去年发表了沉默基因的工具 CRISPRoff 的 Jonathan Weissman，询问其否有可能用于治疗朊病毒病。CRISPRoff 通过添加甲基基团来沉默目标基因，甲基基团是一种化学标签，可防止基因被转录或读入 RNA，从而阻止基因表达为蛋白质。当研究人员测试 CRISPRoff 沉默朊病毒蛋白基因的能力时，他们发现其有效且稳定。
但是 CRISPRoff 太大，无法利用 AAV 递送；另外，CRISPRoff 仅借用了 DNA标记酶的活性部分，这种酶在我们体内通常处于非活性状态。但当活性部分在细胞中过度表达时，它本身可能会产生毒性。
为了应对上述挑战，研究人员设计了一种紧凑、无酶的表观遗传编辑器，称为 CHARM。
其用一种小得多的锌指蛋白 (ZFP) 替换 Cas9，这种蛋白可以装入 AAV。与 Cas9 一样，ZFP 可以作为引导蛋白，将工具引导到 DNA 中的目标位点。ZFP 在人类细胞中也很常见，这意味着与细菌 Cas9 相比，它们不太可能引发针对自身的免疫反应。
接下来，研究人员设计了可以沉默朊病毒蛋白基因的部分。起初，他们使用甲基转移酶（一种将甲基基团添加到 DNA 上的分子）的一部分，称为 DNMT3A。然而，在该工具所需的特定配置中，该分子对细胞有毒性。研究人员专注于另一种解决方案：该工具不是将 DNMT3A 作为治疗的一部分输送到外部，而是能够将细胞自身的 DNMT3A 招募到朊病毒蛋白基因中。
图 | CHARM 是一种用于靶向 DNA 甲基化和基因沉默的表观遗传编辑（来源：上述论文）
研究人员还需要激活 DNMT3A。在细胞中，DNMT3A 通常处于非活性状态，直到它与某些伴侣分子相互作用。这种默认的不活动状态可防止意外甲基化需要保持开启状态的基因。共同一作 Edwin Neumann 想出了一个巧妙的解决方法，即组合 DNMT3A 伴侣分子的部分，并将它们连接到 ZFP，后者将它们带到朊病毒蛋白基因。当细胞的 DNMT3A 遇到这种组合时，它会被激活，使基因沉默。
他们还对该工具进行了调整，使其在关闭朊病毒蛋白基因后，会自动关闭。在小鼠实验中，他们发现当同时使用自我沉默的 CHARM 时，朊病毒基因沉默效果可以持续至 13 周。
就在今年 5 月份，该研究的共同领导者 Ben Deverman 在 Science 上发表了一项关于全脑基因递送的研究，该团队设计了一种 AAV 载体，它可以通过抓住一种自然将铁运送到大脑的蛋白质来更有效地进入大脑。像这样的工程载体使 CHARM 等疗法更接近现实。
在解决了 CHARM 技术的某些主要问题后，该团队现在正在优化工具，使其更有效、更安全、更容易大规模生产，他们已经将工具模块化。目前，CHARM 还在小鼠身上进行治疗测试。
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