GLP-1 RA临床实践：治疗进展及安全性观点

胰高糖素样肽-1（GLP-1）是一种内源性肠促胰素，其在人体血糖稳态的调节中发挥着至关重要的作用。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）是天然人GLP-1高同源性类似物，研究发现，GLP-1 RA可通过多种机制发挥降糖作用，包括增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、减缓胃排空和降低餐后胰高血糖素水平等。通过这些机制可有效控制血糖水平，同时又不增加低血糖的风险，使得GLP-1 RA成为治疗2型糖尿病（T2DM）的重要方法。GLP-1 RA的心血管结局试验（CVOTs）的结果表明，GLP-1 RA能够显著降低T2DM患者的主要心血管不良事件（MACE）发生风险。随着循证医学证据的不断积累，美国糖尿病学会（ADA）、美国临床内分泌学会（AACE）和其他专业学会更新了临床实践指南，建议对于糖尿病（DM）合并已确诊的心血管疾病（CVD）的患者，不论糖化血红蛋白（HbA1c）是否达标，均考虑将GLP-1 RA作为一线药物治疗。

此外，部分GLP-1 RA（司美格鲁肽及利拉鲁肽等）还可作为生活方式干预的辅助治疗，用于长期体重管理。

GLP-1 RA在心血管疾病管理中的作用

2008年，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了指导意见，每一种降糖新药在批准用于临床治疗之前，强制要求开展心血管结局试验（CVOTs）以确保安全性2。LEADER(利拉鲁肽的心血管结局研究)、REWIND(度拉糖肽的心血管结局研究)和SUSTAIN-6（司美格鲁肽的心血管结局研究）等试验的结果阐明了GLP-1 RA对T2DM患者的心血管影响，并强调了其对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者或存在ASCVD风险患者的获益3-5。上述研究结果与替尔泊肽的SURPASS项目的汇总分析结果一致：SURPASS-1（替尔泊肽用于仅通过饮食和运动无法控制的T2DM患者的研究）、SURPASS-2（二甲双胍加用替尔泊肽或司美格鲁肽治疗T2DM的研究）、SURPASS-3（替尔泊肽与德谷胰岛素治疗T2DM的比较研究）和SURPASS-4（替尔泊肽与甘精胰岛素治疗心血管风险增加的T2DM的比较研究）6。即将发表的SURPASS-CVOT研究（替尔泊肽与度拉糖肽对T2DM患者主要心血管事件的比较研究）将直接评估双肠促胰素激动剂对T2DM患者心血管结局的影响7。

GLP-1 RA在无糖尿病人群长期体重管理中的应用越来越广泛，引起了临床对无糖尿病人群心血管获益的关注。近期，在超重或肥胖且已确诊心血管疾病（CVD）但无糖尿病史人群中，评估了在标准治疗基础上司美格鲁肽（2.4mg/周给药）和安慰剂预防主要不良心血管事件（MACE）的疗效。结果显示，在平均3.3年随访期间，与安慰剂相比，每周一次2.4mg司美格鲁肽皮下注射，可使3P-MACE风险下降20%（绝对风险降低1.5%），全因死亡率的相对风险降低19%8。司美格鲁肽已于2024年3月8日获得FDA批准，用于降低合并超重或肥胖的心血管疾病患者的CVD事件9。值得一提的是，为了确保稳定的减重和心血管代谢获益，患者可能需要长期坚持用药10。

其他心血管代谢获益已被证实或正在积极研究中。（司美格鲁肽对肥胖合并HFpEF患者的治疗效果）表明，司美格鲁肽显著改善HFpEF患者的心力衰竭症状和体力活动受限，减轻体重，改善运动功能11。（一项关于司美格鲁肽与安慰剂相比在T2DM合并慢性肾病患者中作用的研究）研究结果已发表于《新英格兰医学杂志》，数据显示，与接受安慰剂的患者相比，接受司美格鲁肽的患者发生主要复合终点事件的风险降低了24%（该主要复合终点事件包括肾脏疾病结果以及因心血管和肾脏原因导致的死亡）。FLOW研究结果显示，在标准治疗基础之上，司美格鲁肽可进一步使T2DM伴CKD患者肾脏复合终点事件发生风险显著降低24%，且该肾脏获益独立于患者的性别、年龄、种族、糖尿病病程、基线HbA1c、基线BMI、基线估算肾小球过滤率（eGFR）/尿白蛋白肌酐比值（UACR）、基线病史（心肌梗死、卒中或心衰）、背景药物（胰岛素、二甲双胍或SGLT-2抑制剂）等基线特征。12。即将开展的试验将进一步探讨单肠促胰素和双肠促胰素激动剂的广泛影响（表1）。

表1 即将开展的单肠促胰素和双肠促胰素激动剂试验

GLP-1 RA的胃肠道不良反应风险及应对措施

GLP-1 RA的主要不良反应是胃肠道不良反应，影响大小取决于药物的效力和剂量。通常包括上消化道（恶心、呕吐）和下消化道（腹泻、便秘）症状，多为一过性，常出现于起始后数周内3-4。值得注意的是，在临床试验中接受安慰剂治疗的参与者也报告了相关不良事件，并且因不可耐受的不良反应而停止治疗的组间差异较低。可以与患者充分提前沟通，从低剂量起始，逐渐加量，同时少量多餐，减慢进餐速度等来帮助患者更好地度过使用初期的不适4。

所有基于肠促胰素的疗法都会减缓胃排空速度，并应慎重考虑在胃轻瘫患者中使用，但近期媒体报道的罕见且不可逆的胃轻瘫病例（即使在停药后）迄今尚未在试验中观察到13-15。在GLP-1 RA试验中，患有和不患有T2DM的人群中胰腺炎病例没有统计学意义，有时在安慰剂治疗组中数值较高3-4。值得注意的是，这些试验通常排除胰腺炎病史的患者。前瞻性、随机、安慰剂对照试验结果并未证实使用GLP-1 RA会增加患者发生胰腺炎、肠梗阻或不可逆胃轻瘫的风险。

总结

CVOT研究结果表明，GLP-1 RA可显著改善T2DM患者的血糖，具有显著的心血管及肾脏获益，且总体安全性较高，且胃轻瘫和胰腺炎等严重不良反应尚未在前瞻性试验中得到证实。GLP-1 RA在长期体重管理中的广泛应用，以及对其更广泛的心血管代谢影响的探索，凸显了GLP-1 RA在现代治疗策略中的意义和广阔的潜力。

参考资料：

1. Priyamvada Pillai, MD; Taher Modarressi, MD. GLP1RAs in Clinical Practice: Therapeutic Advances and Safety Perspectives. acc.org. Apr 15, 2024.

2. Sharma A, Pagidipati NJ, Califf RM, et al. Impact of regulatory guidance on evaluating cardiovascular risk of new glucose-lowering therapies to treat type 2 diabetes mellitus: lessons learned and future directions. Circulation 2020;141:843-62.

3. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al.; LEADER Steering Committee, LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22.

4. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al.; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834-44.

5. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al.; REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019;394:121-30.

6. Rosenstock J, Vázquez L, Del Prato S, et al. Achieving normoglycemia with tirzepatide: analysis of SURPASS 1-4 trials. Diabetes Care 2023;46:1986-92.

7. Nicholls SJ, Bhatt DL, Buse JB, et al.; SURPASS-CVOT investigators. Comparison of tirzepatide and dulaglutide on major adverse cardiovascular events in participants with type 2 diabetes and atherosclerotic cardiovascular disease: SURPASS-CVOT design and baseline characteristics. Am Heart J 2024;267:1-11.

8. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al.; SELECT Trial Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med 2023;389:2221-32.

9. U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves First Treatment to Reduce Risk of Serious Heart Problems Specifically in Adults with Obesity or Overweight (U.S. Food and Drug Administration website). 2024. Available at: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-reduce-risk-serious-heart-problems-specifically-adults-obesity-or. Accessed 04/08/2024.

10. Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, et al.; STEP 1 Study Group. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: the STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab 2022;24:1553-64.

11. Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA, et al.; STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators. Semaglutide in patients with heart failure with preserved ejection fraction and obesity. N Engl J Med 2023;389:1069-84.

12. Perkovic V,et,al. N Engl J Med. 2024 May 24.

13. Gorgojo-Martínez JJ, Mezquita-Raya P, Carretero-Gómez J, et al. Clinical recommendations to manage gastrointestinal adverse events in patients treated with Glp-1 receptor agonists: a multidisciplinary expert consensus. J Clin Med 2022;12:[ePub ahead of print].

14. Kalas MA, Galura GM, McCallum RW. Medication-induced gastroparesis: a case report. J Investig Med High Impact Case Rep 2021;9:[ePub ahead of print].

15. Goodman B. They took blockbuster drugs for weight loss and diabetes. now their stomachs are paralyzed (CNN website). 2023. Available at: https://www.cnn.com/2023/07/25/health/weight-loss-diabetes-drugs-gastroparesis/index.html. Accessed 04/08/2024.

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