上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是一种以动脉壁内致密沉积物形成为特征的常见心血管疾病。 有效的血脂管理对降低ASCVD的发病率和病死率至关重要。高胆固醇血症的常规治疗主要涉及他汀类药物，这些药物可有效抑制HMG-CoA还原酶，进而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的生成，并已被证明可显著减少并发症。
然而，他汀类药物治疗会引起不良副作用，约有10%的患者无法耐受。此外，一些接受他汀类药物治疗的患者未能达到预期的LDL-C水平降低，患者的依从性不佳似乎是降脂治疗面临的最大挑战之一。因此，开发其他具有更高疗效和更少副作用的治疗方法至关重要。
PCSK9是一种主要由肝脏产生的分泌性丝氨酸蛋白酶。PCSK9的催化区与肝脏细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，导致LDLR在溶酶体中降解。LDLR水平降低导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的吸收减少，导致血液中LDL-C浓度升高，增加心血管疾病的风险。PCSK9缺乏（PCSK9功能缺失突变）人群的LDL-C水平大约降低40%，心脏病的发病率降低88%，这使得PCSK9成为治疗高胆固醇血症的有吸引力的靶点。
目前已有几种类型的处于临床试验阶段的PCSK9抑制剂，包括单克隆抗体、RNAi疗法、单碱基编辑疗法等 ，这些方法证明了靶向抑制PCSK9治疗高胆固醇血症的可行性。
2024年6月18日，中山大学张辉团队在 Cell 子刊Cell Reports Medicine期刊发表了题为：Development of a PCSK9-targeted nanoparticle vaccine to effectively decrease the hypercholesterolemia 的研究论文。
该研究开发了一种 基于铁蛋白的PCSK9靶向的纳米颗粒疫苗 ，该疫苗可在体内长期诱导靶向PCSK9的抗体 ，有效且安全地降低血脂水平，表明了 PCSK9纳米颗粒疫苗有望成为预防和治疗高胆固醇血症及动脉粥样硬化的有效方法。
疫苗在预防传染病方面发挥着关键作用，目前正被用于预防和治疗与免疫相关的慢性炎症和肿瘤疾病的研究中。最近，针对PCSK9的实验性免疫策略已被开发出来，作为治疗高胆固醇血症的潜在治疗方法。设计和构建PCSK9疫苗具有重要的科学意义，旨在提高这种自身抗原的免疫原性。
近年来，纳米颗粒疫苗已被用于开发预防SARS-CoV-2感染，其中一种是通过共价偶联抗原至源自幽门螺杆菌的自组装重组非血红素铁蛋白（HPF）而产生的，它展示了诱导蛋白疫苗产生强大保护性免疫反应的能力，并能针对不同的SARS-CoV-2亚型。
在这项最新研究中，研究团队尝试开发一种特异性靶向PCSK9的纳米颗粒疫苗，以诱导体内产生PCSK9特异性抗体，并确定其在抑制PCSK9与LDLR相互作用方面的有效性。该研究还旨在评估该疫苗在小鼠模型中预防和治疗高胆固醇血症以及阻止动脉粥样硬化发生和发展方面的有效性。
具体来说，研究团队通过将PCSK9的催化结构域（第153到第454个氨基酸，D374Y）共价连接到自组装的24聚体铁蛋白纳米颗粒上，开发了PCSK9纳米颗粒疫苗。在高脂饮食诱导的高胆固醇血症模型和AAV-hPCSK9 D374Y 诱导的高胆固醇血症模型中，PCSK9纳米颗粒疫苗有效诱导了针对PCSK9的干扰抗体，并降低了血脂水平。此外，在动脉粥样硬化小鼠模型中，该疫苗显著减少了主动脉斑块病变面积和巨噬细胞浸润。该研究还发现，该疫苗的效力依赖于滤泡辅助性T细胞（T fh ）和低密度脂蛋白受体（LDLR）。
研究团队还进行了长期研究，以评估PCSK9纳米颗粒疫苗诱导的体内免疫反应的持久性。小鼠在接种了两次疫苗，在第二次免疫接种后长达 40 周的时间内监测PCSK9催化域特异性抗体（包括IgG、IgG1、IgG2a和IgG2b）的滴度，结果显示，接受PCSK9纳米颗粒疫苗接种的小鼠在整个研究期间都高水平保持了这些抗体。
在安全性方面，PCSK9纳米颗粒疫苗在10倍正常剂量 （正常剂量为1mg/kg体重） 下，仍未观察到小鼠和比格犬的体重、肝功能和肾功能的显著变化，表明了该疫苗具有良好的安全性。
总体而言，这些研究结果提示，PCSK9纳米颗粒疫苗有望成为预防和治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化的有效方法。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00318-5
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