ESPGHAN 2024 回顾|循证之路添新证，替度格鲁肽如何更好护航 SBS 患儿？

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儿童SBS的诊疗有哪些新进展？一起来看看！

2024年5月15-18日，全球最权威、最具广泛影响力的医学营养学会议之一——第56届欧洲儿科胃肠学、肝病学及营养学协会年会（ESPGHAN 2024）在意大利米兰盛大召开。此次会议吸引了来自全球100多个国家的5500余名专家学者，囊括了儿童肠道健康、儿童肝脏疾病、婴幼儿营养、肠道微生态、炎症性肠病，内镜前沿等多个重要主题，全面展示了全球儿科领域的最新研究成果和前沿思想。

儿童短肠综合征（SBS）指因各种原因引起广泛小肠切除或旷置后，肠道有效吸收面积显著减少，残存的功能性肠管不能维持患者的营养，并出现以腹泻、酸碱/水/电解质紊乱、以及各种营养物质吸收及代谢障碍为主的症候群[1]。

替度格鲁肽是国内首个获批治疗SBS的胰高血糖素样肽-2（GLP-2）类似物，旨在提高SBS患者剩余肠管的营养吸收功能，促进肠道适应。其于2012年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于成人SBS的治疗，目前已在国外积累了大量的临床研究和十余年的使用经验。在本次大会中，亦公布了多项儿童SBS和替度格鲁肽的相关研究，为儿童SBS的临床诊疗提供了新证据和新思路。本文整理了部分精彩内容，以飨读者。

阿根廷RWS：替度格鲁肽为SBS-CIF患儿的治疗打开新局面

SBS是儿童肠衰竭（IF）的主要原因，约80%的IF是由于SBS引起的[2]。儿童SBS治疗的目标是保持儿童健康的生长和发育，增加水电解质和营养物质的吸收，同时促进肠道适应并恢复肠道的自主性，最终实现减少甚至脱离肠外营养（PN）支持的目标[3]。既往研究表明，表皮生长因子、GLP-2、谷氨酰胺、生长激素、长链多不饱和脂肪酸，可能具有促进肠道适应的作用[2]。

替度格鲁肽作为一种重组的GLP-2类似物，具有更长的半衰期、良好的耐受性和安全性，能够增加SBS患者残余肠道绒毛高度、隐窝深度及机体瘦组织群含量，促进SBS患者消化道吸收功能恢复，减少PN用量甚至完全脱离PN的比例明显增高[4]。2016年，替度格鲁肽被欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗大于12个月的儿童SBS[5]。

那么替度格鲁肽在真实世界中的应用情况如何？ESPGHAN 2024上，公布的一项阿根廷的多中心、回顾性、描述性真实世界研究（RWS）进行了探索[6]。该研究纳入了2017年1月至2023年8月期间的33名接受治疗的儿童SBS相关的慢性肠衰竭（SBS-CIF）。患者基本情况见表格。

表 患者基本情况

注：IQR：四分位距；NEC：新生儿坏死性小肠结肠炎病

结果显示，经过替度格鲁肽治疗后PN使用量显著下降，每周PN使用量的中位数从9555ml（3360ml‐12150ml）显著降至3500ml（0‐8025ml），每周需要PN的中位天数从6天（6天‐7天）显著降至3.5天（0‐5.7天），非蛋白质能量摄入指数从0.92（0.76-1.01）显著下降至0.56（0-0.91，P＜0.001），且没有观察到明显的营养变化。

同时，在3月、6月和12月，分别观察到43%、79%和100%的患者PN量减少大于20%；12%、21%和42%的患者脱离PN。至今，36%（12/33）的患者在治疗0.68（0.24‐1.69）年后脱离PN，其中8/12的患者在使用替度格鲁肽治疗12个月内脱离PN。

在安全性方面，腹痛是最常见的不良事件（AE）。4名患者永久停用替度格鲁肽，其中2名患者因相关并发症而停用，2名患者在实现持续肠自主性后选择停用。

该研究提示，替度格鲁肽对于SBS-CIF患儿具有良好的疗效，可以显著减少PN需求量，提高实现肠道适应性的可能。

长期使用替度格鲁肽可持续降低SBS-IF患儿对PN依赖

替度格鲁肽的临床疗效亦获得国际指南的青睐，2022年美国胃肠病学会（AGA）临床实践指南指出，对于没有GLP-2禁忌症的患者，替度格鲁肽可用于内科和外科治疗后需要PN支持的SBS-IF患者的治疗[7]。那么，长期使用替度格鲁肽可能为SBS患儿带来哪些影响呢？

一项欧洲多中心、回顾性的RWS进行了深入探索[8]。该研究纳入欧洲7个国家的103例SBS-IF患儿。研究分析主要聚焦于69名接受替度格鲁肽（0.05mg/kg/d）治疗超过1年的患者，中位随访时间2.3年。最后一次随访PN需求量或PN热卡降低大于20%的患者被定义为长期应答。

结果显示，在69名患者中，64%（44/69）的患者达到长期应答，中位应答时间6.2个月（图1）。在治疗前，相较于无应答者，长期应答患者的剩余小肠长度（中位值20cm vs. 40cm，P=0.006）和每日总排出量（中位值875ml vs. 1550ml，P=0.049）存在显著差异。

图1 长期应答累积发生率

同时，在比较长期应答和1年应答患者数时发现，5%（2/69）的1年无应答患者在持续治疗后发生应答，14%（10/69）的应答患者在治疗1年后失应答。此外，34%（24/69）的患者经过替度格鲁肽的治疗后脱离PN支持。

在安全性方面，28%（26/69）的患儿出现了AE，其中81%（21/26）发生在治疗的第1年。AE总数为54件，包括25件严重AE，其中7/25与治疗相关。长期应答和AE间无相关性（P=0.76）。

该项研究提示，SBS-IF患儿长期使用替度格鲁肽治疗，可持续地降低对PN的依赖。

血清瓜氨酸：儿童SBS肠细胞功能和质量的非侵入性生物标志物

瓜氨酸是一种非蛋白质氨基酸，其由肠上皮细胞通过谷氨酸-鸟氨酸途径，从谷氨酰胺代谢而来[9]。既往研究表明，血清瓜氨酸水平与剩余小肠长度相关，因此瓜氨酸是SBS患者活跃肠道长度的有力标志物[9]。血清中的瓜氨酸主要在空肠和十二指肠近端肠细胞内合成释放，其水平不受肝脏影响，没有首过效应，故亦可反映小肠黏膜上皮细胞的质量和功能状态[9]。

肠道适应是广泛小肠切除术后机体自发产生的代偿现象，通过增加肠道吸收面积和吸收功能以满足机体代谢和生长的需要。SBS患儿减少甚至脱离PN依赖是肠道适应的间接标志[10]。

那么血清瓜氨酸水平是否与儿童SBS肠道适应性的建立相关呢？上海新华医院蔡威教授团队对该问题进行了探索[11]。ESPGHAN 2024期间，冯海霞医生更受邀就该项研究成果进行了口头汇报，并获得了国内外同行积极的评价与肯定。

该研究回顾性的收集了2017年1月至2023年6月期间的47名SBS患儿（2个月-18岁）的血清氨基酸谱。手术时记录剩余小肠长度，采血时测定SBS患儿的肠内热卡比[肠内热卡/（肠内热卡+肠外热卡）×100%]。对照组为47名年龄匹配且无胃肠道异常的儿童。

结果显示，47名SBS患儿平均手术年龄为出生后9天。PN平均持续时间为6个月，平均剩余小肠长度为54.9cm。对照组受试儿童的平均瓜氨酸浓度为27.6±10.0μmol/L，SBS患儿的平均瓜氨酸浓度为14.6±10.1μmol/L（n=47，P＜0.05）。肠长度≤25cm的SBS患儿，平均瓜氨酸浓度为6.9±4.6μmol/L，肠长度＞25cm的患儿平均瓜氨酸浓度为16.1±10.2μmol/L（P=0.001）。在SBS患儿中，血清瓜氨酸与肠内热卡比（R=0.73，P＜0.01）和肠道长度（R=0.40，P＜0.01）呈线性相关。

脱离PN的SBS患儿的瓜氨酸水平为25.2±8.6μmol/L；在随后脱离PN的患儿中，瓜氨酸水平为12.2±8.3μmol/L；而在持续依赖PN的患儿中，瓜氨酸水平为7.9±4.9μmol/L（P＜0.01）。血清瓜氨酸＞14.0μmol/L对脱离或即将脱离全PN的敏感性为92.9%，特异性为60.6%。剩余小肠长度＞24cm对脱离或即将脱离全PN的敏感性为42.9%，特异性为100%。

该研究结果提示，血清瓜氨酸水平＞14.0μmol/L和剩余小肠长度＞24cm与SBS患儿肠道适应性的建立相关，并可能成为一种有用的预测指标。

哪些因素可能影响或预测替度格鲁肽治疗儿童SBS的疗效？

一项研究纳入了7个欧洲国家、11个中心的103名儿童SBS，分析了这些患儿使用替度格鲁肽治疗12个月的所有参数，并根据治疗应答情况对患儿进行分层[12]。将12个月时PN需求量/热卡降低大于20%定义为治疗应答。

结果显示，58%的患儿在6个月时就对治疗产生应答，66%的患儿在12个月时对治疗产生应答，6个月和12个月应答的产生有显著相关性（P＜0.001）。21%的患儿在治疗1年后脱离PN。

女性（P=0.018）、诊断时较高的体重和身高Z评分（P=0.004、P=0.048）、较高的每日粪便总排出量（P=0.008）以及较高的口服摄入量（P=0.026）与6个月时的治疗应答显著相关。多变量分析显示，女性[OR 3.08（1.03‐9.21）]和诊断时体重Z评分[OR 1.73（1.16‐2.57）]与6个月时的治疗应答独立相关。提示营养状况较好的女性患儿在6个月内对替度格鲁肽产生应答的可能性更高。

诊断时较高的体重Z评分（P=0.043）、口服摄入量（P=0.048）、谷草转氨酶（AST，P=0.001）、谷丙转氨酶（ALT，P=0.022）、γ-谷氨酰转移酶（gGT，P=0.023）这些肝脏生物学指标与12个月时的治疗应答显著相关。多变量分析显示，AST>40U/I[OR 7.30（1.97‐27.11）]、ALT>40U/I[OR 4.56（1.28‐16.26）]和gGT>18U/I[OR 4.43（1.22‐16.03）]与12个月治疗应答独立负相关。提示若诊断时出现肝功能异常，可能会对12个月内的治疗应答产生负面影响。

此外，6个月后血红蛋白和瓜氨酸的增加与治疗应答相关（图2）。提示在治疗开始后的前6个月检测血红蛋白和瓜氨酸可能有助于预测治疗应答情况。

图2 治疗过程中血红蛋白和瓜氨酸中位值

小结

在儿童SBS的诊疗过程中，尽快减少或脱离对PN的依赖、促进肠道适应具有非常重要的临床意义。血清瓜氨酸作为一种非蛋白质氨基酸，具有成为预测肠道适应性建立的非侵入性生物学指标，并且有助于预测替度格鲁肽的治疗应答情况[12]。替度格鲁肽是一种重组GLP-2类似物，可改善肠道吸收功能，促进肠适应。RWS显示，其可以减少SBS患儿对PN的需求量，帮助部分患儿实现肠道自主，其长期使用可以持续且安全地降低SBS-IF患儿对PN的依赖，具有良好安全性及耐受性。期待未来随着替度格鲁肽在临床中的应用，可以为更多SBS患儿带来更多获益。

参考文献：

[1] 李幼生,等.中华医学杂志,2017,97 (8): 569-576.

[2] 陈洁.中国实用儿科杂志,2022,37(10):728-732.

[3] 吴国豪,等. 中华炎性肠病杂志,2022,06(01):27-30.

[4] JolyF,et al.Clin Nutr,2020,39(9):2856-2862.

[5] European Medicines Agency.European Medicines Agency recommends first medical treatment for patients with short bowel syndrome.[EB/OL]. https://www.ema.europa.eu/en/news/european-medicines-agency-recommends-first- medical-treatment-patients-short-bowel-syndrome,2012-06-22./2024-05-28

[6] Carolina Rumbo,et al.REAL‐LIFE EXPERIENCE OF TEDUGLUTIDE USE IN PEDIATRIC PATIENTS WITH SHORT BOWEL SYNDROME IN ARGENTINA.Presented at ESPGHAN. May 15-18, 2024; Milan, Italy.

[7] Iyer K, et al.Clin Gastroenterol Hepatol. 2022 Oct;20(10):2185-2194.e2.

[8] Alessandro Molinaro,et al.LONG‐TERM TEDUGLUTIDE TREATMENT IN CHILDREN WITH SHORT BOWEL SYNDROME: A REAL‐LIFE, MULTICENTER, RETROSPECTIVE STUDY OF PATIENTS TREATED FOR MORE THAN 1 YEAR.Presented at ESPGHAN. May 15-18, 2024; Milan, Italy.

[9] 孔灿,等.医学综述,2017,23(17):3348-3353.

[10] 程晓英,等.军事护理,2023,40(11):101-104.

[11] Haixia Feng,et al.PLASMA CITRULLINE AS A NONINVASIVE BIOMARKER OF FUNCTIONAL ENTEROCYTE MASS IN CHILDREN WITH SHORT BOWEL SYNDROME.Presented at ESPGHAN. May 15-18, 2024; Milan, Italy.

[12] Lorenzo Norsa,et al.PREDICTORS OF RESPONSE TO GLUCAGON‐LIKE PEPTIDE 2 IN CHILDREN WITH SHORT BOWEL SYNDROME.Presented at ESPGHAN. May 15-18, 2024; Milan, Italy.

审批编号：VV-MEDMAT-106126

审批日期：2024 年 6 月

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