Nature | 揭秘2型糖尿病遗传异质性：跨种族基因组学的重大突破！

【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：如何精确地描绘2型糖尿病（T2D）的遗传图谱，并理解其在不同种族中的异质性？Nature最新发表的一项研究给出了答案。本研究通过大规模全基因组关联分析，识别了1,289个与T2D显著相关的遗传信号，并首次定位了145个新的遗传位点，为糖尿病的遗传学研究和临床治疗开辟了新的视野。

2型糖尿病（T2D）的发病机制的复杂性和患者表型的多样性一直是医学研究的重点，随着基因组学和生物信息学技术的飞速发展，临床对T2D的遗传背景和分子机制有了更深入的理解。特别是全基因组关联研究（GWAS）和下一代测序技术（NGS）的应用，揭示了T2D与多个基因位点的关联，加深了我们对其遗传异质性的认识。尽管环境和生活方式是公认的T2D风险因素，但遗传性对其影响也不容小觑。据估计，在35至60岁人群中，T2D的遗传性高达69%。然而，T2D的遗传研究数据量大、涉及人群多样、遗传异质性强，这仍是研究者们长期面临的挑战。

2024年3月，《Nature》杂志发表了一篇题为《Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology》的文章，采用了一种综合的方法，结合了大规模全基因组关联分析、表型群体的深入表征以及先进的生物信息学工具，揭示了在不同患者群体中T2D发病机制的异质性，为临床理解T2D的遗传基础提供了新的视角，也为个性化医疗和精准治疗提供了科学依据。

研究方法

GWAS研究是一项基于多种族群体的全基因组关联研究，旨在揭示T2D的遗传贡献及其在不同种族群体中的异质性。研究汇集了来自2535601名个体（其中39.7%非欧洲血统）的GWAS数据，包括428452例T2D病例。研究者通过精细的基因型质量控制、数据归一化处理和多变量统计分析，识别了与T2D显著相关的遗传位点，并进一步通过聚类分析探讨了这些位点与心血管代谢特征的关联。

图1：来自成人和胎儿组织的单细胞ATAC-seq峰的T2D关联对细胞类型特异性开放染色质区域的簇特异性富集。a, 成人30种组织和胎儿15种组织中的细胞类型（222种）。b, 人脑中的细胞类型（106种）。

研究结果

广泛的遗传信号识别

在428,452例T2D患者中，研究人员成功识别出1,289个独立的遗传信号，这些信号在全基因组水平上显著关联于T2D（P < 5×10-8），并映射至611个遗传位点。其中，有145个位点是之前未被报告的，这为T2D的遗传结构增加了新的维度。

图2：来自多祖先荟萃回归(MR-MEGA)的428,452例T2D病例和2,107,149例对照的全基因组T2D关联曼哈顿图

遗传信号的精细聚类分析

研究者进一步将这些遗传信号划分为八个具有独特心血管代谢特征关联的非重叠簇。这些簇通过与37种不同的心血管代谢表型（如血糖、胰岛素分泌、身体脂肪分布等）的关联模式进行定义。例如，与胰岛β细胞功能相关的簇显示出与空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白的显著正相关，而与胰岛素原的显著负相关。

图3：SNVs指数与定义心脏代谢表型的聚类特异性关联

簇特异性遗传信号与血管结果的关联

研究发现，簇特异性遗传信号与T2D相关的血管结果具有显著的相关性，肥胖相关的遗传信号与冠状动脉疾病的风险呈正相关（比值比[OR]=1.04，P=0.00019），而与胰岛β细胞功能相关的信号则与冠状动脉疾病的风险呈负相关（OR=0.96，P=1.3×10-6）。此外，肥胖簇的遗传信号还与外周动脉疾病的风险显著正相关（OR=1.05，P=0.00045），而β细胞+胰岛素原（PI）簇的信号则与糖尿病肾病（ESDN）的风险呈负相关（OR=0.83，P=0.00024）。

图4：所有样本中，与T2D相关的五个血管结果的簇特异性部分的分区PS的关联。每个簇特定部分的分区PS与冠状动脉疾病（CAD）、缺血性卒中（IS）、外周动脉疾病（PAD）、糖尿病肾病末期（ESDN）和增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）的关联

遗传信号与T2D发病年龄的关联

研究还发现，肥胖簇的遗传信号与T2D的发病年龄显著相关。具体而言，肥胖簇的遗传信号与T2D发病年龄呈正相关，表明携带这些遗传信号的个体可能会更早地出现T2D。在本研究中，肥胖簇的遗传信号与T2D发病年龄的提前有关，每增加一个标准差，发病年龄提前0.38年（P=1.4×10-7）。

遗传信号与细胞类型特异性的关联

此外，研究者们还发现这些遗传信号在特定细胞类型中显示出开放染色质区域的富集，这表明T2D的遗传易感性可能与特定细胞类型的生物学功能密切相关。例如，与胰岛β细胞功能相关的簇在胰岛β细胞中显示出显著的开放染色质区域富集，这进一步支持了胰岛β细胞在T2D发病中的中心作用。

总结

本研究通过庞大的样本量和多种族的覆盖，使得研究结果具有更广泛的代表性和普适性。通过整合多种族GWAS数据与单细胞表观遗传组学数据，研究人员不仅揭示了T2D的遗传异质性，还为理解T2D与其他胰岛素抵抗相关疾病（如妊娠糖尿病和多囊卵巢综合征）的共同生物学途径提供了新的线索。综上所述，这项研究的发现不仅为糖尿病的精准医疗提供了科学依据，也为全球范围内遗传信息指导的糖尿病护理提供了可能，有望优化全球糖尿病治疗的可及性和有效性。

参考文献：Suzuki K, Hatzikotoulas K, Southam L, et al. Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology. Nature[J]. 2024, 627(8003):347-357. doi: 10.1038/s41586-024-07019-6.

编辑：连翘

二审：清扬

三审：碧泉

排版：半夏