郭荣平教授团队最新研究带来疗效突破：仑伐替尼+度伐利尤单抗+HAIC三联方案治疗ICC

*仅供医学专业人士阅读参考

ORR65.2%，PFS11.9个月，OS17.9个月。

胆道系统恶性肿瘤（BTC）是一类高度侵袭性恶性肿瘤，分为胆管癌和胆囊癌，胆管癌又可细分为肝内胆管癌（ICC）、肝门部胆管癌和远端胆管癌[1]。由于缺乏典型的症状和体征，大多数BTC患者确诊时已处于晚期，失去手术机会。对于不可切除的ICC患者来说，未经治疗中位生存时间仅为2.5-7.5个月[2]。十余年来，吉西他滨+顺铂（GC）作为一线标准化疗方案带来的生存获益有限，直至TOPAZ-1研究[3]成功打破了BTC领域12年没有新型方案获批的困境，开启了免疫治疗新时代。然而如何更进一步提升患者生存获益，临床上仍存在着未被满足的临床诊疗需求。中山大学附属肿瘤医院郭荣平教授团队近期的一项免疫+靶向+HAIC治疗不可切除ICC的研究[4]结果引起学界关注，借此契机，医学界肿瘤频道特别邀请郭荣平教授围绕研究相关结果进行解读，发表个人学术观点。

研究背景

不可切除ICC预后较差，传统化疗的疗效仍不令人满意。该研究团队先前的研究发现奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶（FOLFOX）肝动脉灌注化疗（HAIC）治疗不可切除ICC患者显示出一定疗效[5]。该研究进一步探索了仑伐替尼+度伐利尤单抗+FOLFOX-HAIC治疗未经治疗的不可切除ICC患者的疗效和安全性。

研究方法

在2021年7月至2023年7月期间，研究共纳入了28例患者接受仑伐替尼（8mg Qd）+度伐利尤单抗（1000mg Q3w）+HAIC（FOLFOX Q3w）治疗。研究通过肿瘤缓解率和生存期进行疗效评价，通过不良事件发生率评估安全性。

研究结果

• 客观缓解率（ORR）

在入组的28例患者中，23例可进行肿瘤缓解评估。基于RECIST 1.1和mRECIST标准ORR分别为39.1%和65.2%。根据mRECIST标准，2例患者（2/23，8.7%）达到疾病完全缓解（CR），13例（13/23，56.5%）患者达到疾病部分缓解（PR），6例（6/23，26.1%）患者达到疾病稳定（SD）；疾病控制率（DCR）为91.3%。3例患者在治疗后肿瘤缩小或降期，最终接受根治性肝肿瘤切除术。8例患者在随访截止时仍在接受治疗。

• 总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）

  中位OS为17.9个月（95%CI，5.7-30.1），中位PFS为11.9个月（95%CI，6.7-17.1）。
  

• 安全性

26例（26/28，92.9%）患者发生了任意级别不良事件（AE），其中3-4级AE的发生率为46.5%（13/28）。最常见的1-2级AE依次为低蛋白血症（89.3%）、贫血（67.9%）、ALT升高（64.3%），最常见的3-4级AE依次为ALT升高（5.8%)、贫血（7.1%）和疼痛（7.1%）。

专家点评

■新三联疗法在ICC中初显疗效

目前，化疗仍是晚期BTC一线治疗的基石，TOPAZ-1研究的成功带来了晚期BTC一线治疗疗效的突破，也首次证实免疫治疗能为BTC患者带来生存获益，自此引领BTC一线治疗进入免疫新时代。如何进一步延长患者的生存获益，联合治疗成为了提升疗效的突破口。我们团队的这项研究回顾性分析了免疫+靶向+FOLFOX-HAIC的治疗方案的疗效和安全性，免疫检查点抑制剂（ICI）选择了PD-L1度伐利尤单抗。

从联合治疗理论基础上看，HAIC通过维持肿瘤内高浓度的化疗药物降低肿瘤负荷，化疗诱导的免疫原性细胞死亡可增强ICI的抗肿瘤作用。仑伐替尼可通过抑制免疫抑制细胞（如Treg）并促进免疫T细胞浸润肿瘤微环境来增强度伐利尤单抗的抗肿瘤活性。此外，仑伐替尼与度伐利尤单抗联合给药可通过使肿瘤血管正常化从而破坏肿瘤内的缺氧微环境，从而克服对FOLFOX的耐药性。因此，仑伐替尼、度伐利尤单抗和HAIC三联疗法具有协同增效的作用，可快速降低肿瘤负荷，并进一步延长患者的生存期。研究结果初步显示了良好疗效，基于mRECIST和RECIST 1.1标准的ORR分别为65.2%和39.1%，中位OS达到17.9个月，中位PFS达到11.9个月。

■确保更好疗效的同时兼顾安全性

HAIC局部化疗的灌注相较于全身系统性化疗能够一定程度上减少不良反应的发生率。在该项研究中，仅有3.6%（1/28）患者发生3-4级白细胞减少的AE。与全身化疗相比，HAIC作为局部治疗直接将化疗药物注入肝动脉，使局部药物浓度较高，肝外非靶药物浓度较低，有效减少化疗所导致的血液学毒性，提高患者整体治疗耐受性。

另外关于ICI的安全性也有真实世界研究数据[6]和META分析[7]表明，PD-L1单抗相较于PD-1单抗的不良反应发生率更低。在本项研究中，度伐利尤单抗作为首个在BTC领域中显示疗效且获批的PD-L1单抗，联合仑伐替尼和FOLFOX-HAIC显示出初步的抗肿瘤活性，且未出现新的安全性信号，整体上不良反应可控可管理。但由于本研究是一项回顾性、单中心、小样本的研究，同时仅纳入了ICC患者，存在一定局限性。未来期待更大样本量的随机对照研究来提供更加充实的循证医学证据，以证实这一方案在晚期BTC患者一线治疗的可行性，期待能为晚期BTC患者带来新的治疗选择，为更多BTC患者带来生存获益。

专家简介

郭荣平 教授

中山大学附属肿瘤医院

• 主任医师

• 博士生导师肝癌综合治疗临床大PI

• 肝脏外科行政副主任

• 中国抗癌协会肝癌专业委员会常委

• 广东省抗癌协会肝癌专业委员会 前任主任委员

• 广东省医学会肝胆胰外科分会 副主任委员

• 广东省医疗行业协会肝胆胰外科管理分会副主任委员

• 广东省临床医学学会肝胆胰外科专业委员会副主委员

• 南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）理事会理事

• 中国医师协会肝癌专业委员会委员兼副总干事

• 国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会常委广东省肝脏病学会外科手术专业委员会常务委员

• 广东省精准医学应用学会肝病分会常务委员

• 中山大学教学督导团督导

• 《Hepatology》中文版《岭南现代临床外科》编委

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参考文献：

[1]KHAN SA, THOMAS HC, DAVIDSON BR, et al. Cholangiocar -cinoma [Jl. Lancet, 2005, 366 (9493) :1303 -1314.

[2]Park J, Kim MH, Kim KP, et al. Natural History and Prognostic Factors of Advanced Cholangiocarcinoma without Surgery, Chemotherapy, or Radiotherapy: A Large-Scale Observational Study. Gut Liver. 2009 Dec;3(4):298-305.

[3]Do-Youn Oh, et al. Updated overall survival (OS) from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab (D) or placebo (PBO) plus gemcitabine and cisplatin (+ GC) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC). ESMO Asia Congress 2022. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_9): S1454-S1484.

[4]Rongping G，Shaohua L，Wei W，et al.Efficacy and safety of lenvatinib plus durvalumab combined with hepatic arterial infusion chemotherapy for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma.Front. Immunol., 10 May 2024；Volume 15.

[5]Li S, Deng M, Wang Q, et al. Transarterial Infusion Chemotherapy with FOLFOX Could be an Effective and Safe Treatment for Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma. J Oncol. 2022 Mar 15;2022:2724476.

[6]Wang Y, Zhou S, Yang F,et al. Treatment-Related Adverse Events of PD-1 and PD-L1 Inhibitors in Clinical Trials: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2019 Jul 1;5(7):1008-1019.

[7]Ebinama U, Sheshadri A, Anand K, et al. Pulmonary Immune-Related Adverse Events of PD-1 Versus PD-L1 Checkpoint Inhibitors: A Retrospective Review of Pharmacovigilance. J Immunother Precis Oncol. 2023 Dec 2;6(4):177-184.

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