Nature：一篇「核药」重磅论文

过去两年，Lutathera、Pluvicto等靶向放射性核素疗法（Targeted Radionuclide Therapy, TRT）的成功推动核药赛道迎来了新一轮发展浪潮，这类疗法也带来了转移性癌症治疗范式的转变。

传统的放射性配体（radioligand）通常是一种双功能偶联物，将放射性核素标记模块与肿瘤靶向配体连接起来。由于大多数配体与受体的相互作用是可逆的，因此，传统放射性配体的肿瘤滞留时间往往不足，这会损害最终的疗效。基于此，科学家们设想，如果能够开发一种平台技术，能够以肿瘤选择性的方式不可逆地将放射性配体固定在癌症靶点上，这或将大大提升靶向放射性核素疗法的疗效。

5月22日，最新发表在Nature杂志上的一项研究中，北京大学刘志博教授团队及其合作者开发了一种共价靶向放射性配体（covalent targeted radioligand，CTR，图1b），这是一种三功能偶联物，在传统放射性配体分子的合适位置连接了一个基于硫（Ⅵ）-氟交换反应（SuFEx）的共价“弹头”。当CTR到达肿瘤时，先非共价地与靶点结合，随后通过邻近效应进行不可逆的共价结合（实现了binding-to-ligation的转变），以防止被快速清除。未结合靶点的游离CTR将被快速排出，从而限制了全身毒性的风险[1]。

图1 通过SuFEx工程开发CTR，并在荷瘤小鼠中成功进行概念验证

作为概念验证，研究人员选择了成纤维细胞激活蛋白(FAP)作为开发CTR的靶点。优选这个靶点，一方面是因为，FAP是一款泛癌靶点且具有较高的肿瘤特异性表达，另一方面是因为，DOTA偶联FAP抑制剂（FAP inhibitor, FAPI）FAPI-04已被成功用于诊断超过28种癌症。不过，由于肿瘤摄取低，清除快，迄今为止还没有FAPI获得令人满意的临床治疗结果。

该研究首先证实，通过与酪氨酸残基的共价连接，CTR-FAPI可与FAP不可逆结合，导致在癌细胞中更高的摄取和更长的滞留时间。接着研究证实，基于SuFEx的共价“弹头”，尤其是mFS（aryl-sulfone fluoride），可能不会在健康组织中引起脱靶共价结合。

然后，研究在荷瘤小鼠中测了偶联FS的FAPI能否实现更好的肿瘤摄取。结果显示，[68Ga]Ga-FAPI-mFS（放射性核素-肿瘤靶向配体-共价弹头）的肿瘤摄取明显高于[68Ga]Ga-FAPI-04，SUVmax（maximum standard uptake value）增加了257%。

在这些有希望的临床前数据的鼓舞下，研究者们在癌症患者中开展一项IIT研究，以测试[68Ga]Ga-FAPI-mFS。结果显示，在两例代表性纵隔淋巴结转移的甲状腺髓样癌（MTC）患者中，[68Ga]Ga-FAPI-mFS比[68Ga]Ga-FAPI-04发现了更多的可疑病变。

图2 CTR-FAPIs改善了荷瘤小鼠的肿瘤摄取，并精确检测癌症患者的病变

对FAPI-mFS的长期药代动力学研究显示，与[86Y]Y-FAPI-04相比，[86Y]Y-FAPI-mFS在肿瘤中积累更快，摄取更好，72小时内几乎没有清除。[86Y]Y-FAPI-mFS的肿瘤滞留时间增加了13倍。

图3 CTR-FAPIs改善了放射性核素在肿瘤中的滞留，并导致肿瘤几乎完全消退。

研究还探索了FAPI-mFS应用于225Ac（α-放射性核素）的有效性。考虑到225Ac的半衰期长，杀伤细胞效率高，按照以往报道，研究采用1/1000放射性剂量的单轮治疗方案。结果显示，单剂[225Ac]Ac-FAPI-mFS (22.2 kBq) 导致更快的肿瘤抑制，更高剂量(33.3 kBq)的[225Ac]Ac-FAPI-mFS在所有小鼠中实现了完全的肿瘤抑制。

此外，研究显示，靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的CTR疗法也显示出增强的治疗效果。研究团队认为，这项创新策略有望用于多种其他癌症靶点。

据称，这是Nature杂志近50年来发布的首篇放射性核素治疗领域论文[2]。相关研究团队正在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈部癌症等大癌种中进行效果验证。

备注：文中所有图片均来自Nature。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07461-6

[2]https://mp.weixin.qq.com/s/0NJMZyXZxBWUZpjak4KPHg

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