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张锋在北大的报告,重点介绍了两种新型基因编辑系统和两种新型递送系统

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

张锋,是当今生命科学和医学领域最顶尖、最活跃的科学家之一,国际公认的CRISPR-Cas基因编辑技术先驱之一。2013年,他率先将CRISPR-Cas9基因编辑技术应用于哺乳动物和人类细胞的基因编辑。在此后十年里,又做出了大量开创性研究,首次将相关技术和系统应用于大规模基因筛选(CRISPR筛选)和病原体核酸检测(CRISPR诊断)等多个方面。他的研究对生命科学、生物医药、分子育种、分子检测等,产生了革命性影响。

2024年5月22日上午,CRISPR基因编辑先驱张锋教授在北京大学做了一场讲座,这也是他多年来首次回国做报告,受到了北大同学们的热烈欢迎。

在这场讲座中,张锋教授重点介绍了他近期的几项重要研究成果,包括OMEGA系统、Fanzor系统、基于“细菌注射器”的蛋白质递送系统、基于VLP的mRNA递送系统。


张锋,1982年10月22日出生于河北石家庄,11岁时随家人前往美国。2004年获得哈佛大学化学与物理学学士学位,2009年获得斯坦福大学化学及生物工程博士学位,2011年在麻省理工学院成立了自己的独立实验室,2016年获得终身教职,2017年,张锋成为麻省理工学院终身正教授,2018年,张锋当选美国艺术与科学院院士、美国国家科学院院士,之后还当选了美国国家发明家科学院院士、美国国家医学院院士。

张锋在讲座开场时提到,自己当初对生物并不感兴趣,后来在七年级时的一个课程中,老师通过放映《侏罗纪公园》来讲解分子生物学,开始对生物学产生兴趣,在高中时因为GFP(绿色荧光蛋白)实验进一步感受到了生物学之美。

接下来我们依次介绍张锋此次讲座中重点提及的几项研究成果。

OMEGA系统

2021年9月,张锋团队在Science期刊发表论文【1】,发现了一类广泛的转座子编码的RNA引导核酸酶,并将其命名为OMEGA系统(包括IscB、IsrB、Tnp8)。其中IscB可能是Cas9的祖先。

该研究还发现,OMEGA系统使用一段RNA来指导切割DNA双链,即ωRNA。更重要的是,这些核酸酶很小,仅为Cas9的大约30%,这意味着它们可能更容易被递送到细胞中。


此后,张锋进一步解析了解析了IscB-ωRNA和靶DNA的复合物的冷冻电镜结构,以及IsrB-ωRNA和靶DNA的复合物的冷冻电镜结构。

对于OMEGA系统,张锋表示,对这些广泛存在的可编程核酸酶的发现感到非常兴奋,原来它们一直隐藏在我们鼻子底下。这些发现也提示了我们,还有更多的可编程核酸酶等待着发现和进一步开发。

Fanzor系统

2023年6月28日,张锋团队在Nature期刊发表论文【2】,在真核生物中发现了第一个RNA引导的DNA切割酶——Fanzor,更重要的是,这种新型CRISPR样系统,可以在重编程后实现对人类基因组的编辑。此外,相比CRISPR-Cas系统,Fanzor系统非常紧凑,更容易递送到细胞和组织中。而且,Fanzor系统没有旁系切割活性,可实现更精准的基因组编辑。

这项最新研究也提示我们,RNA引导的DNA切割机制存在于所有生物界。



张锋教授表示,有一天Fanzor系统可能会发展成为一种强大的新型基因组编辑技术,用于科学研究和疾病治疗。像Fanzor这样的RNA引导的内切酶的发现进一步扩大了已知的OMEGA系统的数量。大自然太神奇了,有着如此丰富的多样性,可能还有很多RNA可编程系统,我们也将继续探索,希望能够发现更多。

基于“细菌注射器”的蛋白质递送系统

2023年3月29日,张锋团队在Natrue期刊发表论文【3】,通过AlphaFold辅助蛋白质设计,改造、利用独特的细菌“注射器”——细胞外可收缩注射系统(eCIS),将蛋白质注射到人类细胞中,从而开发出了一种蛋白质递送系统



重编程的PVC系统在小鼠体内实现靶向递送

张锋教授表示,这种新型蛋白质递送方式可以在细胞和体内靶向递送蛋白质,并在基因编辑、癌症治疗和临床靶向递送等领域展现出广阔的应用前景,未来可能成为许多生物疗法的关键递送工具。

基于VLP的mRNA递送系统

2021年8月,张锋教授团队在Science期刊发表论文【4】。该研究开发了一种全新的RNA递送平台——SEND,SEND的核心是逆转录病毒样蛋白PEG10,它能够与自身的mRNA结合并在其周围形成球型保护囊。张锋团队将PEG10改造设计后用来包装和递送RNA。

张锋团队使用SEND系统将CRISPR-Cas9基因编辑系统递送到小鼠和人类细胞并成功编辑了目标基因。这将为基因治疗提供一种全新的递送载体,SEND系统是利用人类内的组分自组装为病毒样颗粒(VLP),与其他递送载体相比,所引起的免疫反应更少,更具安全性。



在这项研究的基础上,张锋创立了一家名为Aera Therapeutics的公司,该公司已完成2亿美元融资,致力于解决基因编辑/基因治疗面临的最大问题——递送。

张锋表示,该技术可以补充现有的病毒递送载体和脂质纳米颗粒,以扩展向细胞递送基因和编辑疗法的工具箱。

此外,2024年3月,张锋教授团队在《美国国家科学院院刊》(PNAS)发表论文【5】。该研究开发了一种基于人类PNMA2蛋白的mRNA递送方式,PNMA2蛋白可在人类细胞中自然形成二十面体的病毒样衣壳,工程改造的PNMA2变体(ePNMA2),可以在体外封装mRNA并将其递送到宿主细胞。


论文链接

1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj6856

2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06356-2

3. https://www.nature.com/articles/s41586-023-05870-7

4. https://science.sciencemag.org/content/373/6557/882

5. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2307812120


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