靶向治疗再升级，宫颈癌首个ADC获批，治疗有了新选择！

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2024年4月29日，美国食品和药物管理局（FDA）批准ADC药物Tisotumab vedotin-tftv用于化疗期间或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌[1]。

那么，ADC药物是什么？新药获批对宫颈癌患者意味着什么？该药物的治疗效果如何？本文带您一同了解。

▍ADC药物和靶向药，有什么不同？

抗体偶联药物（ADC）通过耦合化疗药来加强单克隆抗体的武装，被称为“魔术子弹”。ADC由三部分组成：靶向特异性抗原的抗体、有效载荷（如小分子细胞毒药物）以及连接子。

简单来说，连接子将靶向特异性抗原的抗体与高杀伤性的药物“绑定”在一起，ADC药物进入血液后，其抗体成分可以识别靶点并结合到高度表达细胞表面抗原的肿瘤细胞上，当ADC—抗原复合物通过内吞作用进入肿瘤细胞后，该复合物在溶酶体的降解作用下，细胞毒性载荷（药物）才会被释放出来，起到杀死肿瘤细胞的作用，进而精准对抗癌细胞，在实体瘤和血液肿瘤均有不错的治疗前景。

ADC药物与靶向药的区别

虽然ADC药物与靶向药物都是精确靶向癌症细胞，ADC药物是一种独特的治疗方法，它结合了抗体的靶向性和细胞毒药物的杀伤力，在多种癌症类型的治疗中发挥着关键作用。

关键差异：

1.药物类型

靶向药物常常是小分子药物，它们经过干扰信号通路或蛋白质的功能来影响癌症细胞。ADC药物是生物制剂，由抗体和细胞毒药物组成。

2.靶向机制

靶向药物经过与癌症相关的分子靶点相互作用，如受体或信号通路蛋白质。ADC药物使用抗体识别癌症特异性抗原。

3.细胞内作用

靶向药物常常在细胞外作用，影响细胞的外部信号传导。ADC药物进入细胞内，并在细胞内释放细胞毒药物，从内部破坏癌症细胞。

4.靶向药具有较低的毒性，副作用相对较少。ADC药物可能在释放细胞毒药物时对周围正常组织造成损害，可能会产生一些与细胞毒性相关的副作用。

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▍Tisotumab vedotin-tftv的作用机制是什么？

简单来说，tisotumab vedotin-tftv是一种靶向抗体偶联药物（ADC），它是由一种特异性识别宫颈癌细胞的抗体和一种强效的化疗药物组成的。Tisotumab vedotin-tftv可以将化疗药物直接送到癌细胞内部，从而杀死癌细胞，同时减少对正常细胞的损伤。

展开来说，tisotumab vedotin-tftv是一种靶向组织因子（TF）的ADC（图）[2]。该抗体是针对细胞表面TF的人IgG1。TF是外源性凝血级联的主要引发剂。

小分子微管破坏剂单甲基 auristatin E（MMAE）是一种微管破坏剂，通过蛋白酶可切割的接头连接到抗体上。

非临床数据表明，tisotumab vedotin-tftv的抗癌活性是由于ADC与表达TF的癌细胞结合，随后ADC-TF复合物内化，并通过蛋白水解裂解释放MMAE。

MMAE破坏活跃分裂细胞的微管网络，导致细胞周期停滞和细胞凋亡。在体外，tisotumab vedotin-tftv还介导抗体依赖性细胞吞噬作用和抗体依赖性细胞毒性。

▍Tisotumab vedotin-tftv临床疗效如何？

Tisotumab vedotin-tftv是首个在经治的复发或转移性宫颈癌患者中取得阳性总生存期数据的抗体偶联药物（ADC）。从加速批准转为完全批准是基于全球III期innovaTV 301研究（NCT04697628）的积极结果，表明与化疗相比，tisotumab vedotin-tftv能够带来总生存期改善。

innovaTV 301研究tisotumab vedotin-tftv获得完全批准的重要临床试验。该研究入组了502例既往接受过一种或两种系统治疗方案（包括化疗联合或不联合贝伐珠单抗和/或抗PD-(L)-1药物）的复发性或转移性宫颈癌患者，患者随机（1:1）接受每3周一次的tisotumab vedotin-tftv 2 mg/kg静脉给药，或研究者选择的化疗（包括托泊替康、长春瑞滨、吉西他滨、伊立替康或培美曲塞），直至出现不可接受的毒性或疾病进展。

主要研究终点为总生存期（OS），其他研究终点包括无进展生存期（PFS）和经证实的客观缓解率（ORR），由研究者使用RECIST v1.1进行评估。

Tisotumab vedotin-tftv组的中位OS为11.5个月（95%CI：9.8，14.9)，安慰剂组为9.5个月（95%CI：7.9，10.7）（HR=0.70，95%CI：0.54，0.89，p=0.0038）。

Tisotumab vedotin-tftv组的中位PFS为4.2个月（95%CI：4.0，4.4），化疗组为2.9个月（95%CI：2.6，3.1)（HR=0.67，95%CI：0.54，0.82，p<0.0001）。各组确认的ORR分别为17.8%（95%CI：13.3，23.1）和5.2%（95%CI：2.8，8.8）（p<0.0001）。

最常见的不良反应（≥25%）（包括实验室检查异常）为血红蛋白降低、周围神经病、结膜不良反应、天冬氨酸转移酶升高、恶心、谷丙转氨酶升高、疲乏、钠降低、鼻衄和便秘。

推荐的tisotumab vedotin-tftv剂量为2mg/kg（≥100kg的患者最大剂量为200mg），静脉输注30min，每3周一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

▍小结

宫颈癌是威胁女性生命健康最常见的妇科恶性肿瘤之一。Tisotumab vedotin-tftv的获批，为复发或转移性宫颈癌患者提供了一个新的治疗途径。

其作用机制充分利用了抗体药物结合物的优势，通过精准靶向和高效杀伤相结合，为宫颈癌治疗开辟了新的方向。

虽然仍需进一步的研究和临床验证，目前研究结果已体现了tisotumab vedotin-tftv对于改善宫颈癌患者的生存质量和预后展示了潜在的巨大价值，预示着未来宫颈癌治疗的新趋势。

参考文献：

1.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tisotumab-vedotin-tftv-recurrent-or-metastatic-cervical-cancer

2.Heitz N, Greer SC, Halford Z. A Review of Tisotumab Vedotin-tftv in Recurrent or Metastatic Cervical Cancer. Ann Pharmacother. 2023 May;57(5):585-596. doi: 10.1177/10600280221118370. Epub 2022 Aug 12. PMID: 35962528.

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