创新药：病树前头万木春

▎追溯

相比于国内的公司，国外对于数据的释放的更为开放些，股价的也就会出现大起大落。但也蕴藏了巨大的投资机会。

相对于二级市场，一级市场更为封闭，只要故事讲得好，总有上道的。

我想起，2023年，我们举办第一期Antibody Research线下论坛，就提到一个比较有趣的话题，那个时候一级市场的机构都在偏向看有现金流的CRO，CDMO等项目，我们也都知道，那个时候biotech确实也在走下坡路，融资困难，但这就出现了一个问题，大多数国内的CRO，CDMO还是以国内市场为主，biotech作为创新药研发的主力，他们都没钱了，CRO，CDMO靠什么赚钱呢？

果然，在2022，2023年主看现金流的来源的投资机构，出了手的，被埋在了里面。

作为Antibody Research公众号的创办人，这些年主动或者被动见过许多形形色色的人。我能明确地感受到3，4年前和当下约我的人，不是同一个类群，3年前，约我聊的最多的就是投资人，一级或者二级市场的都有，现在投资这块的人约我的不多，现在最多的是CRO，CDMO的人约我，让我帮忙打广告或者牵牵线。

这个比较主观，但可以看出一个趋势，投资这块这两年基本上都不怎么动了，CRO，CDMO着急抢生意，不然也没活路了。

最终也是得出一个当下的情形，Biotech不行了。投资人不投钱了，CRO，CDMO生意难做了。

资本是一个周期性的轮回，这一点不用怀疑，冬天必到，春天必来。我们需要看的就是做药的基本面。

我们回看18，19年，现在的一个投资情况基本跟那时候相似，不同的是，如今是一个下行待触底的阶段，18，19年是上升阶段。抛开这个，我们看那时候在做什么，那时候ADC并不盛行，以免疫治疗布局为主，免疫治疗的泡沫还未破灭，第一代免疫治疗如PD1/PDL1布局已晚，做LAG3，TIGIT还有机会（不是指成药性，单纯讲故事），新一代靶点也逐渐涌现例如CD24，siglec15，LILRB2等等，M7824全员布局，CD3双抗实体瘤道路不明，CD40频频碰壁，OX40，TIM3，GITR，CD27，41BB步履维艰。这主要是2018年在做的，但现在回头看，成的有几个呢。

然而我们现在呢，更为丰富，研发基本面持续向好，这是毫无疑问的。。CAR-T，CAR-NK陆续探向自身免疫疾病，EGFRxcMET双抗也逐渐成为布局重点，尤其在奥希替尼耐药之后的二线治疗中，MARIPOSA-2试验数据显示，接受amivantamab联合化疗的患者的PFS显著改善(n=131;P<0.001)和amivantamab-lazertinib联合化疗(n=263;P<0.001)与单纯化疗相比(n=263)，中位PFS分别为6.3个月和8.3个月和4.2个月。

脑转移是多种癌症的常见并发症，但在EGFR突变肺癌患者中尤其常见。对于脑转移患者amivantamab联合化疗也表现出优异的效果。

目前一线amivantamab-lazertinib在PFS的数据上也力压奥希替尼，OS呈现出优效的趋势，但还需要进一步的观察。强生表示，在未来的总生存率方面，“有可能看到显著的差异”。

EGFRxcMET双抗在EGFR突变肺癌领域作为强劲的搅局者的存在。为了更好的依从性，强生目前在开发amivantamab的皮下注射治疗方案。但最终的选择可能还是需要医生根据具体情况具体分析，EGFRxcMET双抗如果只带来PFS优效，未带来生存获益，同时因为副作用的增加影响了患者的生活质量，肯定会影响其市场占有率，或者难以上市。一线EGFR突变肺癌这个适应症做起来确实非常花时间，没有个几年看不出什么结果，且花费巨大，国内的小biotech在做的时候，也要考虑到这点。

EGFRxcMET双抗ADC也有不少企业开始布局，它的逻辑就是ADC的逻辑。当然作为双抗ADC固然也包含了它本身的优势或者劣势，并不等同于抗体的概念。

ADC与CD3双抗

ADC经过百余年的历史，如今已经成为大分子肿瘤药物领域的重要一支，一定程度上，提高了大分子靶点的成药性。众所周知，ADC更像是升级版的靶向化疗，不同机制的化疗联用，已经在临床上逐步得到实践，吉利德在ESMO上公布了双ADC I期联用临床试验初步数据，即Sacituzumab govitecan（SG）与enfortumab vedotin（EV）联用作为二线治疗转移性尿路上皮癌（mUC）的方案，客观缓解率高达71%，具有良好的耐受性，进一步证明不同靶点不同机制的毒素双ADC联用开发，或许也是未来可以选择的一种开发路径。在一定程度上，也增强了双毒素单ADC开发的可能性。在我的ADC开发历程中，MMAE相对比DXD的旁观者效应是偏弱的，所以我们可能需要开发一个旁观者效应强一点毒性中弱一点不同于DXD的杀伤机制的毒素，作为下一个时代到来的基石。

ADC依赖靶点表达丰度的杀伤，在众多模型中已经得到了验证，而双抗及多抗ADC，一定程度上提供了这样的可能。同时双抗ADC也增加了肿瘤治疗的广谱性。当然也存在很多问题需要去解决。不同结构的双抗ADC，表现出来的效果也大不相同，这可能需要根据所要解决的问题本身去设计双抗ADC的结构。总而言之，ADC的开发正在变得更加多样化，肿瘤治疗的方式也更加多样化。兴许，双抗双毒素ADC的开发也会成为一种潜在的开发路径。

随着CD3/DLL3双抗，以及TCR-T在肿瘤领域的积极进展，使得我们不得不重新思考CD3在实体瘤中的可能性。DLL3属于比较特异的靶点，但表达量并不是很高，但由CD3/DLL3双抗Tarlatamab 优异的临床表现，我们似乎可以得出一个结论CD3双抗起效可能并不需要多高的表达量，当然不否认表达量越高，可能引导杀伤能力越强。而其中更为关键的或许是靶点对于肿瘤表达的特异性，由此特异性的TCR的开发提供一定的可能性。再者肿瘤微环境本身T细胞的浸润也对CD3双抗治疗起着关键作用。

对于CD3双抗，是否需要引入联用化疗或者ADC的概念，还需要更多的数据来验证，但以当前的单抗药物来看，基本是以联合化疗为主，单一的单抗用药效果较差，这似乎也为CD3双抗的后期开发提供一定的思路。化药作为小分子药物，更利于浸润到肿瘤微环境，造成肿瘤组织的破坏；化药作用于肿瘤细胞，造成肿瘤细胞的杀伤，肿瘤细胞碎片释放，形成一个炎性微环境，引起免疫细胞的趋向作用；对于肿瘤微环境内免疫抑制细胞的破坏，如Treg，TAM。化药在一定程度上可以改善肿瘤外部免疫细胞的浸润。所以，CD3双抗联用化疗似乎也没有什么不可以。同时ADC作为化疗的升级版，CD3双抗联用ADC也在情理之中。不得不说，肿瘤药物的开发正在呈现出更多的可能性。

AOC

2021年11月4日，Avidity Biosciences宣布AOC 1001完成首例患者给药，标志着首个抗体偶联寡核苷酸新药正式进入临床阶段。siRNA技术已经进入商业化阶段，主要依赖于GalNac等递送技术。Avidity的AOC技术则将siRNA偶联到抗体上，以抗体起到定向递送的作用，这在一定程度上可以扩展siRNA的可能，不只是集中在肝脏相关的适应症。

2024年3月4日，Avidity Biosciences公布AOC 1001的二期临床扩展研究最新数据，同时宣布提前到今年二季度启动三期临床。AOC 1001靶向DMPK，抗体部分靶向转铁蛋白受体（TfR1），用于治疗一型强直性肌营养不良。Avidity公布了MARIN-OLE的临床数据，安全性方面，药物相关的不良事件发生率为24.3%，最常见相关副作用包括恶心和头痛；无停药；无相关严重性不良事件;不相关的SAEs与DM1一致，包括恶心/呕吐、房颤恶化和胸痛。无患者死亡。从vHOT、握力、CTNL相比自然历史数据都获得显著改善，这些也是三期临床将采用的主要终点和关键次要终点。

RDC

RDC是一类具有靶向性的放射性药物。阿斯利康，诺华、拜耳、礼来、强生、百时美施贵宝（BMS）等知名跨国药企此前已通过多种方式加码核药赛道。尤其诺华着重发展该赛道。

2023年10月，礼来宣布以14亿美元收购Point Biopharma，后者的核心产品是放射性药物PNT2002；2023年9月，罗氏旗下基因泰克与PeptiDream达成一项超10亿美元合作协议，双方将发现和开发新型大环肽-放射性同位素（肽RI）偶联药物。

2023年12月，BMS宣布收购RayzeBio，获得该公司基于α核素的差异化放射性药物技术平台和多款在研创新产品，总价值约41亿美元。官方信息显示，RayzeBio管线中走在前面的是 RYZ101，通过向肿瘤输送合成放射性同位素锕-225，有望用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤，处于三期临床阶段。

2024年3月19日，阿斯利康宣布，将收购一家名为Fusion Pharmaceuticals的公司，预计交易在今年第二季度完成，交易总额约24亿美元。被收购的公司专注于开发新一代放射性偶联药物（ RDC），核心产品是一款处于二期临床开发阶段的FPI-2265，靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA），用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

无不体现了核素是继ADC之后，药企着力布局赛道。

GLP-1之外

其次减肥赛道，2023年，礼来以19.25亿美元收购Versanis公司，囊获旗下Bimagrumab管线，Bimagrumab是一款靶向ActRⅡ单克隆抗体，通过结合激活素Ⅱ型A和B受体（Activin type Ⅱ Receptor，即ActRⅡ，包括ActRⅡA和ActRⅡB）来阻断ActRⅡA/B信号通路传导。ActRⅡ存在于脂肪和肌肉细胞中，通过激活素受体发出的信号会导致肌肉消耗和脂肪组织中脂肪存储，是潜在的增肌减脂靶点。

多年前的OX40，CD40如今也转向了自免方向，随着国内技术平台的成熟，创新药呈现的更为广阔的天地。7年前，共轻链抗体平台都是奢望，如今国内百奥赛图，康源博创陆续都推出相关平台，并且有大量的管线输出。真正的成长或许才刚刚开始。资本的周期，不会停止认知的进步。

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