肺癌靶向耐药后，免疫联合治疗最佳策略如何定夺？| 臧远胜教授团队最新研究

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贝伐珠单抗能否显著提升免疫治疗疗效？

撰文 |上海长征医院肿瘤科

2024年4月16日，海军军医大学附属上海长征医院肿瘤科臧远胜教授团队的一项研究刊登在国际肿瘤免疫治疗学会（SITC）的官方期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志（IF=10.9，医学1区Top），该研究探讨了EGFR突变型肺癌靶向治疗耐药后免疫联合治疗的最佳策略。

本论文的通讯作者为上海长征医院肿瘤科主任臧远胜教授，第一作者为秦保东主治医师，共同第一作者为焦晓栋副主任医师、原凌燕主治医师，均来自上海长征医院肿瘤科。

图1.研究首页截图

四药vs三药联合，究竟孰优孰劣？

EGFR-TKI靶向治疗是EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选治疗方案，然而在使用EGFR-TKI类药物后，几乎所有的患者最终都不可避免因为耐药而出现疾病进展，因此EGFR-TKI耐药后的治疗选择已成为目前迫切需要解决的热点问题。

对于这类患者，化疗联合免疫治疗的方案是否能持续带来显著临床获益尚有争议。尽管KEYNOTE-789、CheckMate-722等全球多中心III期随机对照试验的结果均未达到研究预设终点，但ORIENT-31和ATTLAS试验显示，与单纯的“双药化疗”相比，“双药化疗+免疫治疗（PD-1）+抗血管生成治疗（贝伐珠单抗）”的四药方案能显著提升疗效。然而，该四药方案与“双药化疗+免疫治疗”的三药方案相比孰优孰劣，尚不清楚。针对这一重要临床问题，上海长征医院肿瘤科臧远胜主任团队设计开展了这项研究。

该研究共纳入4项多中心随机对照试验，共计1474例EGFR-TKI耐药的NSCLC患者，通过间接荟萃分析设计，主要回答两个临床关切问题：

1.在EGFR-TKI耐药患者中，与免疫联合化疗相比，贝伐珠单抗的加入能否显著提升疗效？

2.哪些EGFR-TKI耐药患者是免疫联合治疗的优势人群？

研究结果显示：与免疫联合化疗相比，贝伐珠单抗的加入能够显著降低39%疾病进展风险，提示四药联合方案在EGFR-TKI耐药的NSCLC患者具有重要的应用价值。亚组分析显示，与19DEL、T790M阳性、既往使用过两线靶向治疗的患者相比，L858R突变（HR=0.52，95%CI，0.37-0.72）、T790M突变阴性（HR=0.50，95%CI，0.37-0.72）、既往仅使用一线EGFR-TKI治疗（HR=0.47，95%CI，0.34-0.65）的患者更能够从免疫联合治疗中获益。

图2.研究结果

贝伐珠单抗显著提升

EGFR-KTI耐药后免疫治疗疗效

驱动基因阳性NSCLC曾被认为是免疫治疗“禁区”，但随着对靶向治疗后肿瘤免疫微环境及耐药机制的深入探索，免疫联合治疗在EGFR-TKI耐药患者中的地位得到逐步提升。其中以贝伐珠单抗为代表的抗血管生成药物被认为能够调节肿瘤免疫微环境，促进冷肿瘤向热肿瘤转变，而ORIENT-31、ATTLAS等研究的成功与KEYNOTE-789、CheckMate-722等试验的失败也进一步共同印证抗血管生成药物在提升EGFR-TKI耐药患者免疫联合化疗疗效中的价值。

但目前仍缺乏免疫联合化疗、贝伐珠单抗，与免疫联合化疗的头对头随机对照研究，因此，本研究解决了这一难题，证实贝伐珠单抗的加入能够显著提升这类EGFR-KTI耐药患者免疫治疗的疗效。

从KEYNOTE-789、CheckMate-722试验的结果看，免疫联合治疗能够延长患者的无进展生存时间，但P值未达到研究预设的统计学差异。这个结果也提示在EGFR-TKI耐药的患者中可能存在部分患者能够从免疫联合治疗中显著获益，但免疫联合治疗的优势人群目前并不明确。

该研究的亚组分析显示：与单纯化疗相比，免疫联合治疗在大多数亚组中均可看到显著临床获益，但在19DEL、T790M阳性、既往使用过两线EGFR-TKI治疗的患者中却未能观察到获益趋势，进一步间接比较分析提示L858R突变、T790M突变阴性、既往仅使用一线EGFR-TKI治疗的患者可能才是免疫联合治疗的优势人群。

当然，这一临床获益差异的背后可能归因于不同EGFR突变肺癌免疫微环境的差异、EGFR-TKI长期应用对肿瘤免疫微环境的重塑等机制，值得将来的基础研究进一步探索。总之，这项研究为免疫治疗在EGFR-TKI耐药患者中的应用提供了新策略，也为将来开展EGFR-TKI耐药患者免疫联合治疗研究提供了新思路。

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责任编辑：Sheep

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