III期NSCLC围术期治疗如何选择？特瑞普利单抗给出亮眼答案！

随着临床研究的不断深入，近年来免疫治疗接连取得重要进展。在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，从单纯的术前新辅助或术后辅助免疫治疗，免疫治疗也逐渐拓展至整个围术期。作为近年来最为前沿的治疗模式之一，围术期免疫治疗在NSCLC诊疗中呈现“百花齐放”的局面。但在临床实践中，如何从众多方案中选择适合患者的围术期治疗方案，也在当前时代背景下成为一种“甜蜜的烦恼”。为此，医脉通特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授，以围术期免疫治疗代表性研究——NEOTORCH研究为例，深刻剖析临床实践中围术期免疫治疗方案的选择维度。

循证为坚，疗效才是硬道理

在一种治疗方案的评价体系中，对生存时间的改善是最为重要的一个维度。当前的评价体系中，总生存期（OS）是公认的金标准，但也存在一定局限性。通常情况下，要使OS数据达到足够的成熟度、成为可靠的数据，需要较长的研究周期；并且OS并不能很好地反映出患者在生存期间的生活质量和疾病进展情况。因此，无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）、无进展生存期（PFS）等替代终点应运而生。其中无事件生存期是约束条件相对更适合围术期治疗相关研究的替代标准，EFS意味着患者在这一时间中不仅没有死亡、疾病复发或进展，同时不能出现因疾病进展导致手术无法进行的事件。此前已有多项研究证明，EFS与最终OS之间存在极强的相关性，因此也是当前肿瘤领域通行的疗效评价标准。

NEOTORCH研究所开创的“3+1+13”治疗模式就在一系列相关研究中脱颖而出，取得了令人瞩目的EFS结果。数据显示，特瑞普利单抗联合含铂化疗围术期治疗显著延长了患者的EFS（NE vs 15.5，P<0.0001）。经过统计分析，特瑞普利单抗联合化疗围术期治疗降低疾病复发、转移、进展等事件发生风险幅度达到60%1。如此大幅度的风险下降，在此前同类围术期免疫治疗研究中前所未见2。

图1 NEOTORCH研究中III期ITT（意向治疗人群）EFS曲线1

精准识别中国III期人群特征，充分发挥围术期免疫治疗强大作用

通过总结以往免疫治疗相关研究的失败与成功经验，人们对免疫治疗的认识也逐渐深入。当前的观点认为，充分识别和筛选获益人群，基于疾病分期、PD-L1表达水平、基因突变情况、病理分型等等多个方面进行识别，选择获益可能更大的围术期免疫治疗方案，才能将围术期免疫治疗的广泛获益、长期生存作用最大程度地发挥出来。

例如在NEOTORCH研究纳入患者中占绝大多数的III期人群，是NSCLC临床分期中存在高度异质性的一个群体。其肿瘤大小、部位以及淋巴结转移状态等情况直接决定其是否可以进行手术切除。尤其是IIIB期N2的局部晚期潜在可切除患者，能否通过围术期治疗中的新辅助阶段治疗实现缩瘤/降期、获得手术机会，对患者的生存时间具有非常重要的影响。因此对于这一部分患者，在制订治疗方案时应尤其考虑是否能够将围术期治疗纳入考虑范畴。

此外，在NEOTORCH研究中，除了强大的生存获益和风险降低倾向，特瑞普利单抗联合化疗还表现出多亚组人群的获益趋势。NEOTORCH的亚组分析显示，无论是鳞癌患者亚组［HR＝0.35（95%CI: 0.236-0.528），P<0.0001］还是非鳞癌患者亚组［HR＝0.54（95%CI: 0.265-1.096），P=0.0827］，都能从特瑞普利单抗联合化疗的围术期治疗均显示出显著获益趋势，在鳞癌患者亚组中更明显。这对于III期NSCLC患者，尤其是中国的III期NSCLC患者中意义重大。众所周知，中国III期患者，尤其是淋巴结分期为N2的IIIB期患者中，鳞癌比例常常更高3，而腺癌患者中伴有EGFR突变比例相对全球更高４，因此鳞癌患者更能体现中国驱动基因阴性的III期NSCLC患者的广泛特征。

而在对不同PD-L1表达水平亚组的分析显示，特瑞普利单抗联合化疗围术期治疗不仅能为PD-L1高表达患者（PD-L1≥50%）带来出色获益[HR=0.31(95%CI:0.152-0.618)]，在PD-L1表达阴性（PD-L1<1%）的患者亚组中[HR=0.59(95%CI:0.327-1.034)]也能够观察到明显EFS获益趋势1。

图２ NEOTORCH研究中不同PD-L1表达水平亚组的EFS生存曲线

图３ NEOTORCH研究中关键亚组EFS获益分析1

安全可控，治疗可耐受

在治疗过程中，患者的耐受性也是必须要考虑的因素之一。如果因为严重不良事件的出现导致患者无法耐受治疗，反而可能会贻误治疗时机，或导致疾病进展。同时，围术期治疗的特殊性，也使临床医生必须考虑到治疗对于手术和手术相关不良反应的影响。

在NEOTORCH研究中，特瑞普利单抗展现出了良好可控的安全性与耐受性，特瑞普利联合化疗组的致死不良事件（AE）与导致停药的AE与安慰剂+化疗组类似1。特瑞普利单抗也没有导致手术相关AE发生率的明显增加1。此外，NEOTORCH研究中特瑞普利单抗联合治疗组中未接受手术的原因主要以患者拒绝为主（18/36），而非疾病进展或不良反应1。

表1 NEOTORCH中AE与手术相关AE汇总1

可及、可负担，让患者能够“治得到、治得起”

在疗效与安全性以外，另一个与临床实践密切相关的问题，就是治疗方案的可及性与经济性问题。一种治疗方案即使疗效和安全性再出色，如果患者无法取得，或者经济负担过重，也注定无法使多数患者真正受益。

在此方面，特瑞普利单抗具有得天独厚的优势。2024年1月，特瑞普利单抗围术期治疗适应症正式获得国家药物监督局（NMPA）批准，这也使得特瑞普利单抗成为国内首个获批围术期治疗适应症的免疫检查点抑制剂5，也是当前唯一*获批围术期治疗适应症的PD-1抑制剂。除此之外，在2022年特瑞普利单抗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC适应症获批后当年，特瑞普利单抗一线适应症即从纳入了2023年国家医保目录6。此次围术期治疗适应症如果能延续这一速度，纳入2025年医保目录，必将极大减轻III期NSCLC患者的经济负担。

药物的“性价比”常常用增量成本效益比（ICER）来表示，即每增加1质量调整生命年所带来的药物经济负担。2023年发表的一项药物经济学研究显示，特瑞普利单抗联合化疗在晚期NSCLC患者中的ICER为29478美元/QALY7，远远低于其它免疫检查点抑制剂8。

【专家点评】

围术期免疫治疗在近年来发展迅速，各项研究成果在近几年中不断集中涌现。诚然，这意味着临床医生拥有了更多的治疗选择，但在实际临床中制订治疗方案，除了坚实的临床试验数据以外，还需要考虑到多方面的因素。

NEOTORCH研究中所显示出的卓越疗效和良好的安全性无疑令人惊喜。但作为我国自主研发的PD-1抑制剂，特瑞普利单抗良好的药物经济性更加难能可贵，对于让中国NSCLC患者能够切实享受到免疫治疗所带来的强大生存获益有着重大意义。也正是由于特瑞普利单抗全方面的良好表现，刚刚发布的2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC指南中，也将特瑞普利单抗联合含铂化疗围术期治疗作为III期可切除NSCLC的唯一*I级推荐9。在肿瘤诊疗日趋规范化、合规化的背景下，有理由认为NEOTORCH研究中体现出的这一治疗方案有望成为III期NSCLC患者围术期治疗的首选方案之一。

综上，特瑞普利单抗为围术期免疫治疗树立了一个良好典范，也期望未来能有越来越多的药物和治疗方案能够加入这一行列，造福更多肺癌患者。

专家简介

褚倩 教授

• 医学博士 三级教授 主任医师 博士生导师

• 华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤学教研室副主任 胸部肿瘤科主任

• 中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会 候任主委
  

• 中国抗癌协会个案管理专业委员会 副主任委员

• 中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会 副主任委员

• 湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会 主任委员

• 湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会 主任委员

• 湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 候任主委

参考文献：

1. Lu S, Zhang W, Wu L, et al. Perioperative Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Resectable Non–Small Cell Lung Cancer: The Neotorch Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2024, 331(3): 201-211 & Supplement 3.

2. D'Aiello A, Stiles B, Ohri N, et al. Perioperative immunotherapy for non-small cell lung cancer: practical application of emerging data and new challenges[J]. Clinical Lung Cancer, 2024.

3. Al-Shamsi H O, Al Farsi A, Ellis P M. Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer: Establishing a Benchmark for the Proportion of Patients Suitable for Radical Treatment[J]. Clinical Lung Cancer, 2014, 15(4): 274-280.

4. Li D, Ding L, Ran W, et al. Status of 10 targeted genes of non‐small cell lung cancer in eastern China: A study of 884 patients based on NGS in a single institution[J]. Thoracic cancer, 2020, 11(9): 2580-2589.

5. 国家药品监督管理局. 2024年01月02日药品批准证明文件送达信息发布[EB/OL]. 2024[2024-4-26]. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240102151646109.html.

6. 国家医疗保障局. 国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）[EB/OL]. 2020[2024-4-30]. http://www.nhsa.gov.cn/art/2023/12/13/art_53_11674.html

7. Wang H, Long Y, Xu Y, et al. Economic evaluation of toripalimab combined with chemotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer[J]. Frontiers in Public Health, 2023, 11: 1137255.

8. Liao W, Huang J, Hutton D, et al. Cost-effectiveness analysis of first-line pembrolizumab treatment for PD-L1 positive, non-small cell lung cancer in China[J]. Journal of medical economics, 2019, 22(4): 344-349.

9. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南[M]. 2024年4月第1版. 人民卫生出版社, 2024.

编辑：Adipocytes

审校：Felicia

排版：Ryland

执行：Ryland

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