瑞普替尼获NMPA获批！一文总结目前ROS1-TKIs现状

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ROS1-TKIs治疗的现状与挑战

整理 |青空、小隐

5月11日，瑞普替尼获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

图1 获批截图

该批准基于TRIDENT-1关键研究，在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）初治患者和接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者中评估了瑞普替尼的疗效。

结果显示，79%（95% CI：68-88）初治患者对治疗有反应，6%的患者实现了完全缓解（CR），73%的患者实现了部分缓解（PR）。中位缓解持续时间（mDOR）为34.1个月。在既往接受过TKI治疗的患者（n=56）中，ORR为38%（95% CI：25-52），其中5%患者达CR，32%患者达PR，mDOR为14.8个月。在基线时可测量的脑转移患者中，在8名初治患者中，有7名观察到了颅内应答；在12名接受过TKI治疗的患者中，有5名观察到了颅内应答。

FDA批准的瑞普替尼服用剂量为160mg，每日一次，连续口服14天，然后增加到160mg，每日两次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。

ROS1-TKIs：经典药物仍为“主力”，新型药物未来可期

除了近期获批的瑞普替尼药物，医学界特整理[1]其他ROS1靶点药物的现况与研究数据，带你一文了解ROS1阳性NSCLC与诊疗方案。

目前，ROS1经典靶向药物为克唑替尼、塞瑞替尼和恩曲替尼等；同时新一代药物也发挥着不可或缺的作用，如洛拉替尼、瑞普替尼、他雷替尼、TQ-B3139、卡博替尼和布格替尼等。

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克唑替尼

克唑替尼是FDA批准的首个用于晚期ROS1融合阳性NSCLC药物，此次获批主要基于I期PROFILE 1001研究。结果表明，共50名晚期NSCLC患者接受标准剂量克唑替尼治疗，客观缓解率（ORR）为72%，中位缓解持续时间（DOR）为17.6个月，平均无进展生存期（PFS）为19.2个月。同时，最新随访数据显示，患者接受克唑替尼治疗后DOR增加了24.7个月，PFS增加19.3个月，不良反应包括视力障碍、水肿、呕吐和腹泻。

后续II 期单臂试验（NCT01945021）、EUROS1和EUCROSS等试验也证明克唑替尼对不同种族的NSCLC患者均有效。然而，大多数接受克唑替尼治疗的晚期NSCLC患者最终会因ROS1耐药或中枢神经系统（CNS）转移出现疾病进展。

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塞瑞替尼

目前塞瑞替尼被NMPA批准用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗，但多项研究也表现出塞瑞替尼对ROS1阳性的NSCLC疗效。

一项II期试验（NCT01964157）表明，经过标准剂量的塞瑞替尼治疗（750mg，每日一次）后，患者的ORR为62%，DOR为21个月，平均PFS为9.3个月；常见不良事件（AE）是胃肠道症状（78%腹泻、59%恶心和56%厌食）。

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恩曲替尼

恩曲替尼是FDA批准的第二个用于治疗晚期ROS1阳性NSCLC患者的靶向药物，此项获批主要基于I/II期临床试验（ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2）。

结果显示，ORR达67.1%，DOR和PFS为15.7个月。同时由于恩曲替尼与P-糖蛋白的相互作用较弱，能够穿过血脑屏障，对于发生CNS转移的NSCLC患者同样有效。结果显示，发生CNS转移的亚组ORR为79.2%，DOR为12.9个月，PFS为12.0个月，主要不良反应为体重增加和中性粒细胞减少。

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洛拉替尼

在单臂I-II期试验（NCT01970865）中，结果显示，对于未经TKI治疗的患者，洛拉替尼的ORR为62%，PFS为21.0个月；对于接受过克唑替尼治疗的患者，ORR为35%，PFS为8.5个月。常见的不良反应包括高甘油三酯血症（19%）和高胆固醇血症（14%）。

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瑞普替尼

近日，瑞普替尼获NMPA批准用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

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他雷替尼

美国（NCT02279433）和日本（NCT02675491）的I期研究显示，初治ROS1阳性NSCLC的ORR为66.7%，平均PFS为29.1个月，而接受过TKI治疗后的患者，ORR为33.3%，PFS为14.2个月，不良反应包括肝功能异常（72.7%）和胃肠道症状（50%）。

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其他

TQ-B3139的临床疗效得到了初步验证，一项I期试验（NCT03099330）显示，接受TQ-B3139治疗的患者ORR为66.7%，PFS为20.2个月（PR）或27.0个月（CR）。卡博替尼（ORR，25%；PFS：4.9-13.8个月）和布格替尼（ORR，29%）也显示出有效的抗肿瘤活性。

值得注意的是，新一代TKI在接受TKI治疗后耐药的NSCLC患者中也表现良好，例如针对G2032R/D2033N突变的瑞普替尼、针对G2032R突变的洛拉替尼和他雷替尼以及针对CD74突变的卡博替尼和布格替尼。

目前ROS1-TKIs面临的3大挑战

1、不良反应：大多数ROS1-TKIs在临床实践中的使用受到了限制，因为与其作用机制相关的不良反应较多且可能危及生命，如水肿、视觉障碍、胃肠道症状，以及严重情况下的肝功能异常、中性粒细胞减少等。

2、耐药性：ROS1-TKIs的长期使用通常会产生耐药性。耐药机制包括激酶结构域的突变（G2032R、D2033N等）和旁路信号的激活，也存在一些未知的耐药机制。目前主要的解决方案是使用新一代ROS1-TKIs或者联用其他ROS1-TKIs。

3、CNS转移：约36%的IV期ROS1阳性NSCLC患者发生CNS转移。与非CD74 ROS1阳性相比，CD74 ROS1阳性的NSCLC患者发生CNS转移概率更高。幸运的是，新一代ROS1-TKIs显示出潜力。

ROS1作为一种原癌基因，主要在NSCLC等恶性肿瘤中表达。目前只有少数ROS1-TKIs被批准用于NSCLC，其他ROS1-TKIs对NSCLC和其他恶性肿瘤的疗效尚未确定，仍在临床试验中探索。由于新一代ROS1-TKIs的高亲和力，或许能够一定程度上解决耐药性问题、延缓CNS转移，但同时可能会带来更高的不良反应发生率。

总体而言，新一代ROS1-TKIs值得期待。目前有相关研究对新一代ROS1-TKIs进一步探索，包括ROS1及其融合伙伴的定位、靶向药物的结合位点以及与其他药物的联合方案等。此外，TKI与化疗或免疫治疗在临床实践中的相关性也有待进一步研究。

参考文献：

[1] Li S, Zhang H, Chen T, Zhang X, Shang G. Current treatment and novel insights regarding ROS1-targeted therapy in malignant tumors. Cancer Med.2024;13(8):e7201.doi:10.1002/cam4.7201

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责任编辑：Sheep

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