【AMM原创研究】从老药恩格列净出发，探索甘油醛衍生物作为无降糖作用的抗心力衰竭药物

近日，华东理工大学李剑教授团队在Acta Materia Medica上发表了题为“Glyceraldehyde derivatives inspired by empagliflozin as potential anti-heart failure agents independent of glucose-lowering effects（从老药恩格列净出发，探索甘油醛衍生物作为无降糖作用的抗心力衰竭药物）”的研究论文（https://doi.org/10.15212/AMM-2024-0009），该研究是对降糖老药SGLT2抑制剂恩格列净除“老（降糖活性）”提“新（抗心衰活性）”的二次研发工作，基于原靶标SGLT2抑制活性的构效关系，通过骨架跃迁策略将SGLT2抑制活性的关键药效团葡萄糖环替换为甘油醛结构，经理性设计合成了一系列甘油醛类衍生物(图1），以期获得无降糖作用且抗心衰活性提高的新骨架候选化合物。

图1 JX22经骨架跃迁获得甘油醛系列衍生物用于治疗心力衰竭

结果表明：体外心肌细胞保护作用评价筛出最优衍生物12，其在10 mg/kg剂量下无降血糖作用（图2），而先导老药恩格列净在同等剂量下可显著降低非糖尿病小鼠的血糖。体内药效表明衍生物12在10 mg/kg剂量下可显著改善异丙肾上腺素（ISO）诱导的心衰小鼠的心功能障碍和心肌纤维化，并提高心衰小鼠运动耐量，与恩格列净30 mg/kg剂量下的药效相当（图3）。机制研究表明，衍生物12可通过抑制心肌细胞膜上的钠氢交换体1（NHE1）维持心肌细胞内离子稳态，从而发挥心肌保护作用。此外，衍生物12表现出良好的药代性质与体内安全性，具有较好的成药性。该研究工作成功实现了老药恩格列净的除“老”提“新”，为临床前抗心衰候选小分子的研发提供了一类全新骨架。

图2 衍生物12、恩格列净及先导化合物JX22体内急性降糖实验

图3 衍生物12改善异丙肾上腺素诱导的心衰小鼠的心功能障碍及运动耐量

引用本文：Li X, Yao Y, Zhou LYF , Yang J, Chen X, Zhang C, Wang MJ, Li J, Li BL, Xu YX. Exploring glyceraldehyde derivatives inspired by empagliflozin as potential anti-heart failure agents independent of glucose-lowering effects. Acta Materia Medica. 2024. Vol xx DOI: 10.15212/AMM-2024-0009

https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/AMM-2024-0009

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通讯作者介绍

李剑，华东理工大学副校长、石河子大学副校长（援疆），药学院教授、博士生导师。兼任国家药典委员会委员，国家药品注册审评专家咨询委员会委员，国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家，云南省专家工作站负责人，上海市药物化学专业委员会副主任委员。Acta Materia Medica副主编，Acta Pharmaceutica Sinica B和Chinese Chemical Letters等期刊编委。

作者团队介绍

研究团队致力于老药（化药与中草药）二次研发，确证疾病关键靶标及创新药物研发工作，重点聚焦以下研究方向：

（1）重大疾病（心衰、肾衰）新靶标确证和创新药物研发

（2）重大疾病（耐药微生物感染、肿瘤）新靶标确证和创新药物研发

（3）抗衰老新靶标确证和创新药物研发

（4）兼具解酒护肝作用的酒精性疾病治疗药物靶点确证和候选新药研发

Acta Materia Medica是一本由爱尔兰Compuscript出版社出版的金色开源(Gold open access)英文期刊(https://amm-journal.org/)，国际标准期刊号（ISSN）：2737-7946。该刊旨在快速报道国际药学领域的最新前沿成果，推动全球药学领域的知识共享，打造国际一流药学期刊和药学领域科学共同体建设平台。现有来自全球著名学术机构的55位学者担任编委，其中中国19人、美国22人、日本4人、丹麦2人、德国1人、英国3人、澳大利亚1人、新西兰1人、芬兰1人、匈牙利1人；近三分之一编委会成员入选全球前2%顶尖科学家”榜单。

Acta Materia Medica 由上海中医药大学首席教授徐宏喜和美国哈佛大学医学院终身教授魏文毅担任共同主编，福建中医药大学李华教授担任执行主编。

https://amm-journal.org

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