EGFR阳性肺癌靶向药耐药后，免疫的“冷”肿瘤“变”热肿瘤！

得益于分子诊断技术的进步，靶向药物开始成为肺癌的主要治疗措施。在亚裔的非小细胞肺腺癌里有50%-60%为EGFR敏感突变，携带这种基因突变的患者有很多机会获得靶向药治疗。目前EGFR阳性肺癌具有第一代、第二代和第三代靶向药多种药可选。尽管最近第三代靶向药成为确诊后首次使用的靶向药，但是晚期肺癌患者大概会在8个月到20.9个月后耐药。

靶向药耐药之后的治疗策略很有限，在之前的研究中，携带EGFR基因阳性突变的晚期肺癌无法从一线抗PD-1抑制剂获益，这是因为携带EGFR基因突变的患者肿瘤突发负荷偏低，而且肿瘤会阻止免疫T细胞运输和渗透。当然这些研究结论并不是绝对的，也有人发现EGFR或ALK靶向药治疗后，肿瘤的免疫细胞浸润增强了。但是也有人报道EGFR靶向药会诱导PD-L1表达增加，这会导致免疫细胞耗竭。后面有一些研究发现如果患者使用靶向药效果不好，则可能会从免疫治疗里获益。

本文参考文献刊例示意图

上面的这个研究来自最新刊登的研究，研究了EGFR阳性的晚期肺癌靶向治疗前后的肿瘤组织样本，研究者发现靶向药治疗其实是会促进免疫药物起效的。下面癌度给大家做一下编译分析。

一、EGFR靶向药让肿瘤变“热”

这属于一项回顾性的研究，共计纳入了37名EGFR基因突变的晚期非小细胞肺癌，这些患者至少使用了一种靶向药且出现了耐药。研究者收集患者使用靶向药之前和之后的肿瘤样本，采用基因组科学来分析免疫相关标志物的变化。

基于免疫相关基因表达的冷热肿瘤区别

如上面的图示，晚期肺癌患者在使用靶向药治疗之后，肿瘤组织样本显示出促炎信号，比如PD-L1在靶向药耐药后的样本里表达更高。也就是尽管患者使用的是靶向药，但是肿瘤在躲避靶向药的攻击时放弃了对免疫的抵抗。

靶向药治疗后肿瘤变热

根据研究者的分析，大概33.3%的EGFR靶向药治疗样本被归类为“热肿瘤”，尤其是EGFR基因的L858R突变的患者（占比46.7%），靶向药耐药之后，相关的效应细胞在“热”肿瘤里显示出过度表达。此外还有4种效应基因：CD8A、CDB8、GZMB、GZMK，在靶向药耐药后的“热”肿瘤里表现出较高的表达。

二、讨论和启示

这个研究比较有启发性，也就是我们在靶向药耐药之后可能还有免疫治疗的可能性，此外最为重要的一点是：肿瘤是动态变化的，并不是静止不动的。我们在进行靶向药治疗的期间，肿瘤发生的相关变化也许有利于后面使用免疫治疗药物。当然免疫治疗耐药之后，我们或者从新进行基因分析，看看是否能重新回到靶向药的治疗路径上来。

需要注意的是并不是所有的EGFR靶向药耐药后的肿瘤都能变“热”，还是有很多患者并没有在肿瘤微环境发生特别大的改变，为此大家在靶向药耐药后尝试免疫治疗，但是并不是一定要苛求“100%”起效，如确实不能从免疫治疗获益，大家可以积极去申请新药的临床试验，以获得更好的治疗机会。大家可以联系癌度去报名申请临床试验。

参考文献：

Q. Chen, et al., EGFR-mutant NSCLC may remodel TME from non-inflamed to inflamed through acquiring resistance to EGFR-TKI treatment, Lung Cancer (2024).