病例报告：一例犬牙源性影细胞癌的诊断及手术预后

作者：宠物医师网编委会

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原文标题：Case report: Ghost cell odontogenic carcinoma in a dog: diagnostics and surgical outcome

原文作者：Chun-Geun Kim1†, Ga-Won Lee2†, Hyun Sil Kim3, Seung-Yong Han3, Dawool Han3and Hee-Myung Park4*

DOI 10.3389/fvets.2023.1267222

翻译作者：宠物医师网 郭羽丽

摘要：

6岁绝育雌性贵宾犬出现下颌骨肿块，放射学检查显示右侧下颌尖牙至第四前磨牙的骨质溶解，并伴有右侧下颌第一和第二前磨牙的水平骨丢失和背侧移位。颅骨CT扫描显示右侧下颌尖牙和第四前磨牙水平有骨溶解。右侧下颌尖牙根尖区有破坏性的骨质破坏，右侧下颌第一磨牙根间骨在下颌管附近大量侵犯。因此，进行了单侧下颌骨全切除和皮瓣手术。组织病理学检查显示肿瘤上皮细胞边界不清，呈浸润性，形成小岛和小梁。肿瘤细胞具有细胞学异型性和高核分裂活性的恶性特征。此外，肿瘤上皮细胞出现影细胞改变，诊断为牙源性影细胞癌(GCOC)。经1 年随访，除轻度下颌偏移、舌突出、流口水外，未见严重并发症及局部复发。本病例报告描述了一例犬牙源性影细胞癌的临床特征、诊断影像和组织学特征，以及手术切除后的预后情况。

关键词：影细胞牙源性癌(GCOC)，狗，牙源性癌，口腔肿瘤，影细胞

1.引言

口腔肿瘤在狗和猫中相对常见，会导致临床症状，包括疼痛、不适和不愿进食。根据之前的研究表明，这些肿瘤可以自发发展，慢性刺激或持续的抗原刺激可能引起癌变。在口腔肿瘤中，根据组织类型的不同，牙源性肿瘤在狗身上很少见或很常见。一份报告表明，牙源性口腔肿瘤的患病率为18%，其中牙源性纤维瘤最常见。

牙源性影细胞癌(GCOC)是一种恶性的牙源性上皮性肿瘤，其特征是异常的影细胞角化和数量不等的牙本质沉积，可能由牙源性囊肿(COCs)钙化或牙源性影细胞瘤（DGCT）引起。COCs是单纯性囊肿，内衬成釉细胞瘤样上皮，内有局限性聚集的影细胞，而DGCT是良性牙源性上皮性肿瘤。

影细胞的牙源性病变伴随着颌骨突出，包括从囊性病变到良恶性肿瘤的广泛范围都会发生。根据WHO第5版头颈部肿瘤分类，GCOC为牙源性恶性肿瘤，DGCT为牙源性良性肿瘤，COC为牙源性发育囊肿。GOGCs是一种在人类中极其罕见的上皮性牙源性肿瘤，以前从未在伴侣动物中报道过。只有一项研究报告了COC的发生，包括一只狗和三只猫。与COC和DGCT相比，GCOC表现出高度恶性的细胞特征，伴有坏死和组织学侵犯。GCOC具有是侵袭性和破坏性的，复发率高，可广泛转移，临床表现为缓慢到快速的生长，颌骨肿胀，疼痛，牙齿松动或移位。

在人类医学中，GCOC被认为是由CTNNB1基因突变引起的，CTNNB1基因编码β-连环蛋白，与影细胞的形成有关。GCOC的标准治疗方法是广泛手术切除。GCOC的其他治疗选择包括保守手术、放射治疗或化疗。由于肿瘤的罕见，放射治疗或化疗对GCOC的影响仍不确定。

本病例报告描述了一种尚未有过报道的犬GCOC的临床、放射学和组织学特征，以及手术切除后的良好预后。

2.病例介绍和诊断性调查

一只6岁绝育的雌性贵宾犬在进食时表现出剧烈的疼痛，由于右侧下颌区肿块增大，无法完全闭合口腔。肿块是在1年前发现的，前1个月迅速增大，就诊前1个月进行活检和组织病理学检查以及计算机断层扫描(CT)。初步诊断为口腔癌，包括鳞状细胞癌和牙源性恶性肿瘤。CT显示右侧下颌第一和第三前磨牙之间有骨侵袭性损害，并伴有软组织侵犯。CT扫描未见肺转移灶。给狗注射了抗生素和消炎药，但没有观察到任何好转。

狗看起来很稳定，但触诊时表现出下颌疼痛。从右下颌尖牙到第一磨牙有一个54×42×35 mm的大而不起伏的肿块，累及颊牙龈和邻近的下颌皮肤。这个团块干扰了狗完全合上嘴的能力。肿块的背侧有明显的咬合创伤性溃疡，起源于同侧上颌尖牙和前磨牙(图1A)。血液学结果提示高蛋白血症(7.7g/dL，参考区间5.0-7.2g/dL)，高甘油三酯血症(499 mg/dL，参考区间30-133 mg/dL)，高胆红素血症(0.7 mg/dL，参考区间0.1-0.5 mg/dL)，γ-谷氨酰转肽酶升高(68U/L，参考区间5.0-14U/L)。在全身麻醉下进行口腔内摄影和头颅锥束计算机断层扫描(CBCT)，以确定肿块的来源和范围并制定治疗计划。麻醉前，患者接受静脉注射氨苄西林(20 mg/kg)、法莫替丁(0.5 mg/kg，)和布托啡诺(0.1 mg/kg)，以及皮下曲马多(2 mg/kg)。全麻诱导用咪达唑仑(0.1 mg/kg)，然后静脉注射丙泊酚(4 mg/kg)，维持使用七氟醚(1.25-2%)。口内X线片显示从右下颌尖牙到第四前磨牙的骨溶解，水平骨质丢失(图1B)，右下颌第一和第二前磨牙的背移(图1C)。颅骨CBCT显示右侧下颌第一磨牙根间骨呈放射状透亮(图1D)。右侧下颌尖牙尖部有明显的破坏性骨损伤，并伴有大的肿瘤(图2A)。右下颌第四前磨牙和第一磨牙颊侧周围可见钙化病变(图2B)。肿块已侵犯右侧下颌第一磨牙下颌管附近的根间骨(图2C)，破坏性骨损害从右侧下颌尖牙延伸至第一磨牙的根间骨(图2D)。从CBCT图像建立的三维体积重建显示右侧下颌尖牙和第四前磨牙之间的骨溶解(图2E)，以及延伸到右侧下颌第一磨牙近中根的舌侧的骨丢失(图2F)。

图1、口内肿块(A)、口内X线片(B、C)和锥束CT重建全景图(D)

图2、锥束计算机断层扫描显示三维体积的横向(A-C)和背部(D)图像以及矢状面(E)和背面图(F)

经口腔检查，右侧下颌第一和第二前磨牙有II期活动，而覆盖肿瘤的第三前磨牙有III期活动，并有分叉暴露。X线片和口腔检查显示，肿瘤从右下颌尖牙向第一磨牙近中方向扩散，主要累及颊牙龈、下颌骨口腔粘膜和与肿瘤相对应的邻近下颌皮肤。

由于肿瘤在一个月前才通过组织病理学和放射检查被诊断为恶性，由于肿瘤体积迅速增大和剧烈疼痛，建议进行手术干预，以提高患犬的生活质量。建议进行额外的组织病理学复查，以从切除的碎片中确认肿瘤的性质。

3.治疗和临床预后

考虑到肿块的侵袭性，它已经穿透了下颌管，表明有可能沿着右侧下颌骨全长扩散，因此建议单侧全下颌骨切除和肿瘤侵袭性皮肤切除，然后进行皮瓣手术。在手术前，卡洛芬皮下注射剂量为4.0 mg/kg。采用布比卡因1 mg/kg进行右下牙槽神经阻滞，芬太尼贴剂12μg/h用于术后止痛。将犬置于侧卧位，用0.12%洗必泰溶液冲洗口腔后，进行专业洁牙抛光。手术野被无菌地修剪和准备。手术切缘确定为10.0 mm，并在肿瘤周围作标记。使用无菌外科标记器对面部(口角)肌皮瓣做了额外的标记(图3A)。然后，这只狗被重新定位为胸骨卧位。用一条长长的胶带通过上颌尖牙悬吊上颌骨，然后，将胶带的末端延伸并高高包裹在放置在患者头部两侧的静脉注射杆子上。在下颌联合水平沿舌上粘膜切开一道初始切口。从右侧下颌尖牙至升支吻侧缘沿手术缘行全层黏膜切开，下颌联合用10号手术刀劈开，用P24G骨膜升降器分离。用骨膜提升器提升切开的粘膜瓣，暴露下牙槽神经血管束，并用4-0单丝聚糖酸盐合成可吸收缝线材料结扎。在靠近下颌孔的位置横断骨束。剥离下颌骨和升支的所有附着组织，并用骨膜提升器钝性剥离颞下颌关节。沿着标记的切除线进行皮肤切除，并完全切除右侧下颌骨。手术部位用0.9%无菌生理盐水冲洗。

图3、犬牙源性影细胞癌术后右侧下颌骨全切、皮瓣术及锥束计算机断层扫描(CBCT)三维重建的背侧面图像。手术切缘设计为肿瘤周围10 mm(A)。初步缝合面部(口角)肌皮瓣(B)。最后出现的皮瓣手术和新形成的粘膜皮肤缝合如图(C)。CBCT三维成像显示右侧下颌骨完全切除，下颌窝或关节后突无损伤(D)。

对于面部皮瓣手术，狗被重新定位为左侧卧位，并更换新的手术创巾。切开面部皮肤和浅表肌肉，沿着皮瓣设计从尾到嘴方向进行钝性剥离，注意保留口角血管。用4-0可吸收线以简单、间断的方式从吻端到尾端缝合转位的面部皮瓣(图3B)。口腔内和新形成的粘膜皮肤连接处用5-0可吸收线简单的间断缝合模式闭合(图3C)。术后进行CBCT检查，以检查下颌窝和关节后突的损伤，这是颞骨的一部分。在骨算法CBCT上未发现损伤(图3D)。狗从全身麻醉中恢复，没有任何并发症，分别用阿莫西林/克拉维酸(15 mg/kg，PO，BID)、卡洛芬(4.0 mg/kg，PO，Bid)和法莫替丁(0.6 mg/kg，PO)分别连续使用14天、7天和7天。指导狗在饭后使用0.12%洗必泰口腔冲洗液。

整个标本被提交给商业实验室(IDEXX VetConnet plus；IDEXX，Westbrook，ME，USA)进行组织病理学检查。此外，由于这些肿瘤在人类中很罕见，尤其是在动物中，因此咨询了具有牙源性肿瘤经验的口腔病理学家，以便对组织病理学结果进行诊断解释。检查显示边界不清的浸润性肿瘤上皮细胞形成小岛和小梁(图4A-C)。这些肿瘤细胞表现出恶性组织学特征，如多形性和高有丝分裂活性(图4B，C)。一些肿瘤细胞巢显示栅栏状柱状上皮细胞，从而提示牙源性起源(图4B)，一些肿瘤细胞呈鳞状分化，细胞质更丰富、更明亮，角化程度不同(图4C)。肿块内含有大小不一的多灶性囊状结构，内衬一种简单的、可变衰减的立方上皮。囊状结构为空或含有少量至中等数量的轻度嗜酸性物质。肿瘤细胞常表现为细胞边界不清的影细胞，少量嗜酸性细胞质，无核的细胞膜和核膜轮廓模糊(图4D)。根据上述组织病理学结果，该病变被诊断为GCOC。

图4、犬牙源性影细胞癌的组织病理学观察。显微镜下，狗的口腔内肿块表现为相对清晰的肿瘤性病变伴骨破坏(T：牙齿，B：牙槽骨，M：肿块)(A)。肿块由栅栏状柱状上皮细胞巢组成(箭头)，细胞核深染，提示牙源性起源(B)。上皮性肿瘤细胞显示明显的细胞异型性，包括显著的有丝分裂(箭头)、局限性鳞状化生和透明细胞改变(C)。肿瘤通常含有影细胞(*)和改变的上皮细胞，细胞质为嗜酸性无核(D)。(H&E染色；A，×10；B，×100；C，D，×400)。

三周后拆除缝线，犬表现食欲良好但饮水困难，舌头突出并伴有轻微流口水。术后5个月，狗表现出正常的饮食习惯，皮瓣部位愈合良好，毛发再生(图5A，B)。术后1年随访，犬状态良好，无局部肿瘤复发，全身健康状况改善，除舌突出、流口水、下颌轻微漂移外，未见其他副作用。

图5 、一只患有牙源性影细胞癌的狗，术后5个月，右侧下颌骨全切除和皮瓣区的表现。舌头向右突出，皮瓣部位愈合良好，毛发再生(A)。缝合的粘膜皮肤连接处已愈合(B)。

4.讨论

GCOC表现为溃疡、疼痛、牙齿移动、牙根吸收和牙根移位。它还可以表现出周围软组织的侵袭性生长，在人类中具有缓慢到快速的生长速度不等。在现有的病例中发现，狗具有与人类相同的临床特征，具有高度的破坏性和侵袭性。鉴于GCOC的侵袭性，早期诊断和治疗至关重要。在本病例中，肿块的起源与COC或DGCT没有关联，表明该肿块为原发性GCOC。

根据WHO第5版肿瘤分类，GCOC应根据组织学特征进行诊断：成釉细胞瘤样肿瘤上皮、呈栅栏状的柱状深染基底层细胞极性倒置、异常角化为影细胞、细胞学表现为恶性。在这个病例中，肿瘤表现为成釉细胞形态，如栅栏状、核深染和柱状特征(图4B)；显著的异常角化伴影细胞形成(图4D)；以及明确的恶性细胞学特征(图4B，C)。

虽然在人类的GCOC上观察到了成釉细胞瘤和基底细胞极性倒置，但在这个病例中没有观察到，但其他组织学特征高度支持该病例GCOC的诊断。与本病例相似，在有关狗的COC病例报告中，也没有观察到明显的囊性上皮细胞的极性倒置，但总体的组织学发现是COC的特征，这可能是由于人类和狗的物种间的差异。

在几项人类研究中，已经在以影细胞为特征的肿瘤中发现了β-连环蛋白的突变，包括GCOC、COC和DGCT。此外，Bose等人报告了SSH、GLI1和Twist1的几个基因改变以及涉及TCF4和PTPRG的融合。然而，由于缺乏对GCOC的研究，对于这种罕见肿瘤的基因改变很难理解和达成共识。巴比特有关狗和猫的COC病例报告是唯一在狗中发现的伴有影细胞的牙源性肿瘤的报告，但只报告了组织形态特征和临床结果，而没有报道分子图谱。因此，有必要进行进一步的大规模研究，以使用免疫组织化学染色和基因测序等分子病理学方法来评估遗传图谱。

由于GCOC的高侵袭性和恶性，建议积极手术治疗以减少局部复发或远处转移的可能性。在本病例中，进行了下颌骨全切除术，而不是下颌骨次全切除术。当恶性口腔肿瘤侵入下颌管时，通常需要全下颌切除。在这个病例中，狗表现为广泛的破坏性骨损伤，包括钙化和骨溶解，并侵犯下颌管。这些发现表明有必要进行下颌骨全切除术；因此，单侧下颌骨全切除术加皮瓣手术是一种广泛的手术切除。此外，在单侧下颌骨全切除和皮肤切除后，还进行了皮瓣重建术，以解决暴露口腔的大面积缺损。根据兽医文献，局部区域轴型瓣，如耳尾部、颞浅或面部(口角)肌皮型轴型瓣可用于修复面部大面积缺损，在进行面部皮瓣术时，在保留面部动脉(口角和上唇动脉)分支的同时，全面了解整个头部和颈部的解剖结构是至关重要的。在此病例中，进行了皮瓣手术以保留功能，并取得了良好的效果。

狗的下颌骨全切除会导致各种并发症，包括多血、进食困难、伤口裂开和下颌移位。在人类中，4%的GCOC患者经历了完全的皮瓣丢失，主要的皮瓣并发症以及静脉和动脉血栓(24例)。在本病例中，狗在单侧下颌骨全切除和皮瓣手术后出现了并发症，包括舌头突出、流口水和轻微的下颌移位。

根据以前的报告，GCOC的特点是边界不清的透射线病变或兼有透射线和不透射线成分的混合性病变，其中混浊是由牙本质形成或影细胞矿化引起的。骨性破坏、邻近组织的渗透和牙根移位在GCOC成像上是常见的。在这只狗身上也观察到了类似的发现，放射学检查显示放射状透明病变，破坏性骨损伤，组织病理学检查显示牙根移位，并有少量牙本质形成。然而，仅靠放射检查不能明确排除其他良、恶性骨肿瘤。在这个病例中，口腔内X线片和CBCT显示骨溶解和钙化并伴有牙齿移位。与口腔内X线片相比，CT能更清晰地显示肿瘤是否侵犯了下颌管。GCOC的复发率比COC和DGCT高(约63%)，并且可以转移到远处的部位，如人类的肺、颅骨和脑。然而，在这个病例中，在一年的随访期内，狗在手术切除后仍保持良好的健康状态，没有任何转移的迹象。

这是第一个描述犬GCOC的临床特征和诊断的病例报告，以及手术治疗的良好结果，包括单侧下颌骨全切除和皮瓣手术。据我们所知，以前的兽医研究没有记录狗GCOC的临床特征、诊断或手术结果。这份报告强调了通过放射学和组织学评估进行准确诊断的重要性，以将GCOC与其他口腔肿瘤区分开来。然而，由于单个病例的局限性，有必要进行进一步的大规模和长期研究，以评估犬GCOC的临床、放射学和组织学特征，确定最佳治疗方案，并预测长期预后。

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