警惕这种氨基酸！Nature子刊：中山大学最新，这一“必需氨基酸”吃太多，恐加速肿瘤生长，抑制抗癌疗效！

疲惫焦虑？难以入睡？体重减轻？头发干枯？你是否突然出现过“不明原因”的以上类似情况？如果有！很可能是身体缺某种氨基酸了。

氨基酸是构成蛋白质的基本组成单位，也是人体组织的重要构成部分，在生命机体营养、生存和发展过程中发挥着极为重要的作用。氨基酸的作用涵盖多个方面，除了维持身体蛋白质平衡外，还参与构成激素、酶以及抗体等，维持人体正常代谢。

人体内组成蛋白质的氨基酸分为两大类：8种必需氨基酸和10种非必需氨基酸。前者是指人体需要而又不能靠自身合成，必须由外源性义务供给，包括：异亮氨酸、亮氨酸、苯丙胺酸、蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸、缬氨酸，以及苏氨酸。

来源：PSM药盾公益

虽然人体离不开氨基酸，但也并非多多益善。

近日，来自中山大学和UPMC希尔曼癌症中心的联合研究团队发现：膳食中苏氨酸补充太多，可能会加速肿瘤的生长，对抗癌症治疗的效果；相反，如果在膳食中对苏氨酸进行限制，则能够增强抗肿瘤疗效！该研究发表在Nature子刊Nature Cancer上。

doi: 10.1038/s43018-024-00748-7

至于背后的机制，一切还要从“头”说起。

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的原发性恶性脑肿瘤，中位生存期甚至不到2年，同时该肿瘤的复发性很高，经常会在原切除腔的2-3cm内复发，并呈结节状生长。事实上，GBM患者无法治愈的原因很多，但其中很重要的一点在于：胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）的存在。

GSCs是一种干细胞样群体，对放疗和化疗有着很强的抵抗力，且会在肿瘤内产生细胞类型的分级。不仅如此，研究者还通过小鼠以及体外实验证实，GSCs具有较高的翻译率，这意味着GSCs的蛋白质合成率相对较高，而这种高翻译特征更是增加了GBM的侵袭性，使人们“谈胶质母细胞瘤色变”。

GSCs具有较高的翻译率

当然，GSCs的高翻译率并不是“凭空出现”的，研究者进一步采用CRISPR基因敲除筛选，探讨了影响GSC生长和翻译的潜在tRNA修饰因子。靶向111个基因进行筛选之后，最终找到了——YRDC。

具体来说，研究者在GSC456细胞筛选中，发现了9种重要的命中（hits）基因；而GSC23细胞筛选中则发现了12种。其中，仅有YRDC和RPUSD2两个基因发生了重叠。

基于此，研究者总结道，YRDC是GSCs中最重要的tRNA修饰剂。更准确地说，在大多数癌细胞系中，YRDC都是必不可少的。

那么，对于GSCs来说，YRDC到底有多重要呢？

经过一系列分析，研究者发现，靶向YRDC能够降低GSCs的存活率，消耗YRDC会降低GSC的自我更新能力，同时，缺乏YRDC的GSCs也会表现出较慢的翻译速率。可见，YRDC在GSC维持过程中发挥着重要作用。

筛选出YRDC的过程

事实上，YRDC发挥作用的根源在于：催化tRNA上N6-苏氨酰氨甲酰腺苷（t6A）的生物合成，从而发挥调节GSCs中蛋白质翻译的功能。

质谱分析（MS）显示，当靶向YRDC时，则可以减少t6A，阻碍蛋白质翻译，在体内和体外均能抑制肿瘤生长。

YRDC对GSCs的维持和翻译发挥着至关重要的作用

千盼万盼，终于盼来了苏氨酸（Threonine）——研究者发现，苏氨酸是YRDC的重要底物。

一系列的体外实验显示，苏氨酸能够动态调节t6A水平。具体来说，当提高培养基中苏氨酸的浓度时，即补充苏氨酸72小时后，t6A的浓度得到了提升，但不影响总腺苷水平。

不仅如此，增加苏氨酸水平还能加速翻译。与同样是必需氨基酸的精氨酸相比，补充苏氨酸能够加速翻译，同时不影响mTOR磷酸化水平。事实上，苏氨酸能通过YRDC和t6A的生物合成来促进翻译，从而加速肿瘤的生长。

苏氨酸动态调节t6A和翻译

既然必需氨基酸苏氨酸需要通过膳食补充，那么饮食干预是否能够改善癌症疗法呢？

为了更好地模拟苏氨酸饮食限制的临床应用，研究者在植入GSCs的7天后，展开了饮食干预和药物治疗。

结果显示，限制膳食中苏氨酸后，小鼠体内的肿瘤体积明显减少，同时存活率也得到了延长。更具体地说，苏氨酸饮食限制减少了t6A的生物合成，从而抑制肿瘤蛋白合成和肿瘤细胞周期进展；类似的情况也出现在异种移植实验中，膳食限制苏氨酸同样能有效限制体内GSC的蛋白质翻译和增殖。

放眼临床，如果能将一线化疗药物替莫唑胺，联合饮食中苏氨酸的限制，则有很大的希望能增强化疗和抗有丝分裂的抗肿瘤疗效，为膳食干预癌症治疗提供了分子基础。

饮食限制苏氨酸有效增强化疗疗法

综上所述，膳食与健康之间存在着千丝万缕的关联——通过限制饮食中的苏氨酸，能够有效降低GSCs的细胞活力，抑制肿瘤生长并延长存活率。对于胶质母细胞瘤的患者来说，化疗配合饮食限制苏氨酸，或能增强抗肿瘤疗效，为患者带去生存的希望！

看到这儿，想必大家最关心的问题是：膳食中的苏氨酸都从何而来呢？常见的天然食物包括干酪、家禽、鱼、肉、扁豆、芸豆和芝麻等等。正常情况下，成年人每日需要20mg/千克的苏氨酸。

最后提一嘴，这篇文章并非鼓励大家“限制饮食中苏氨酸摄入量”。作为必需氨基酸之一，苏氨酸也存在着诸多生理作用，包括脂质代谢、蛋白质合成、胚胎干细胞增殖、缓解焦虑和轻度抑郁等等，不必将其“一棒子打死”。

适宜、平衡，才是王道。

参考资料：

[1]Wu X, Yuan H, Wu Q, Gao Y, Duan T, Yang K, Huang T, Wang S, Yuan F, Lee D, Taori S, Plute T, Heissel S, Alwaseem H, Isay-Del Viscio M, Molina H, Agnihotri S, Hsu DJ, Zhang N, Rich JN. Threonine fuels glioblastoma through YRDC-mediated codon-biased translational reprogramming. Nat Cancer. 2024 Mar 22. doi: 10.1038/s43018-024-00748-7. Epub ahead of print. PMID: 38519786.

撰文 | Swagpp

编辑 | Swagpp

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