农林1区: 协和医学院中医科以靶向代谢揭示糖尿病周围神经病变的异常能量状态及中药筋脉通的神经保护机制

【写在前面】：本期推荐的是由中国医学科学院北京协和医院中医科、中国医学科学院基础医学科学研究所、中国医学科学院北京协和医院医学研究中心等研究团队合作近期发表于Journal of Pharmaceutical Analysis(IF8.8）的一篇文章，揭示以靶向代谢揭示糖尿病周围神经病变的异常能量状态及中药筋脉通的神经保护机制。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Targeted metabolomics reveals the aberrant energy status in diabetic peripheral neuropathy and the neuroprotective mechanism of traditional Chinese medicine JinMaiTong

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病常见的破坏性并发症，目前缺乏有效的治疗方法。能量紊乱状态在DPN的发病机制中起着至关重要的作用。然而，DPN的能量代谢，特别是中心碳水化合物代谢的综合情况仍不清楚。在这里，我们开发了一种代谢组学方法，使用高效离子色谱-串联质谱法靶向56种代谢产物，以说明DPN和链脲佐菌素诱导的DPN大鼠患者中枢碳水化合物代谢的综合特征。此外，金脉通（JMT），一种中药配方，被发现对DPN有效，改善DPN大鼠的外周神经功能，缓解其神经病理学，即使在脱髓鞘和轴突变性之后也是如此。JMT通过调节异常的能量平衡和线粒体功能来改善DPN，包括过度的糖酵解恢复、三羧酸循环改善和增加三磷酸腺苷（ATP）的产生。在高糖条件下培养的大鼠雪旺细胞的生物能量谱异常，JMT处理显著纠正了这一现象。体内和体外研究表明，JMT的这些作用主要归因于AMP激活的蛋白激酶和下游过氧化物酶体增殖物激活的受体γ共激活因子1-α的激活。我们的研究结果扩展了DPN的治疗框架，并建议使用TCM（如筋脉通JMT）综合调节能量代谢，作为其治疗的有效策略。

图文摘要

【前言】

尽管很少有治疗选择，但几十年来，中医药为DPN的管理提供了潜在的途径。筋脉通是北京协和医院根据中医理论研制的治疗DPN的方剂。先前的随机对照试验表明，JMT显著缓解了DPN患者的症状，包括四肢麻木、疼痛和不舒服的感觉异常，并改善了神经传导速度。30多年来，JMT已被证明具有良好的临床疗效、安全性和耐受性。JMT的药理机制有待进一步阐明，以促进其进一步应用。我们使用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）平台进行的非靶向代谢组学研究初步表明，JMT可以改善糖尿病大鼠血清中的代谢紊乱，其中涉及与TCA循环密切相关的代谢产物。然而，JMT对中枢碳水化合物代谢和能量稳态的具体影响，以及潜在的分子机制，尚未阐明。

这项研究由人类、动物和细胞实验组成（图1）。为了更好地了解能量代谢与DPN之间的关系，我们开发了一种靶向代谢组学方法，使用高效离子色谱-串联QTRAPTM质谱（HPIC-QTRAP-MS/MS）来表征患者和链脲佐菌素（STZ）诱导的大鼠DPN的中心碳水化合物代谢谱。在此基础上，对JMT的体内外药理作用及其潜在机制进行了研究。该结果支持了我们的假设，即JMT可以通过激活AMPK显著纠正异常代谢并维持线粒体稳态，从而促进DPN大鼠的神经修复和再生，并保护雪旺细胞免受高糖损伤。据我们所知，这是首次基于能量代谢的整体调节来探索中药治疗DPN的潜在机制的研究，这对于更好地理解JMT的临床效果至关重要。本研究还提出了一种有前景的DPN治疗策略，包括恢复能量稳态。

【结果部分】

1.实验设计原理意图。

2.通过高效离子色谱-串联质谱（HPIC-MS/MS）靶向代谢组学分析，研究糖尿病周围神经病变（DPN）和DPN大鼠异常中枢碳水化合物代谢。

3.糖尿病周围神经病变（DPN）的代谢物热图发生了显著变化。

4.筋脉通（JMT）改善了糖尿病周围神经病变（DPN）大鼠的周围神经功能，减轻了周围神经形态学改变。

5.筋脉通（JMT）治疗恢复了糖尿病周围神经病变（DPN）大鼠循环和坐骨神经中枢碳水化合物代谢紊乱。

6.筋脉通（JMT）激活单磷酸腺苷（AMP）活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，减轻糖尿病周围神经病变（DPN）大鼠坐骨神经（SNs）线粒体的超微结构损伤。

7.筋脉通（JMT）缓解了高糖诱导的大鼠雪旺细胞系（RSC96）的损伤。

8.线粒体呼吸功能和大鼠雪旺细胞系（RSC96）中单磷酸腺苷（AMP）激活蛋白激酶（AMPK）/增殖物激活受体伽马共激活物1-alpha（PGC-1a）信号相关蛋白的表达。

9.筋脉通（JMT）通过调节能量稳态对糖尿病周围神经病变（DPN）大鼠的神经保护作用。

【结论与讨论】

本研究成功开发了一种基于HPIC-MS/MS的代谢组学方法，针对中心碳水化合物代谢周围的56种内源性代谢物，并应用于DPN和STZ诱导的DPN大鼠患者，为DPN的分子病理学提供了新的见解。我们的研究进一步证明了中药配方JMT是治疗DPN的有效方法，可以改善DPN进展期大鼠的神经功能，减轻周围神经的病理损伤。体内和体外的研究表明，筋脉通JMT的神经保护能力应归因于能量状态的改善，而激活的AMPK信号通路发挥了重要作用。本研究提示，中药综合调节能量代谢可为治疗DPN提供有效的策略。

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