嗜酸性粒细胞升高是重度哮喘的“罪魁祸首”

关键信息

1.EOS是哮喘的关键炎症效应细胞

2.EOS在哮喘患者的气道高反应性及气道重塑的病理改变中起到重要作用

3.EOS升高会导致更差的临床预后，如急性发作风险增加、肺功能更差，患者住院率更高、经济负担更重等

前言

嗜酸性粒细胞（EOS）是高特异性的造血效应细胞，在宿主防御和组织重塑中起着至关重要的作用1。研究发现，嗜酸性粒细胞是哮喘发生发展过程中的关键效应细胞，在哮喘的气道高反应性与气道重塑病理过程中发挥着重要作用2。EOS与多种炎症细胞及细胞因子参与了嗜酸粒细胞性哮喘（EA）的发病进程，包括2型辅助性Ｔ淋巴细胞、2型固有淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞、肥大细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞及2型细胞因子。而外周血及气道组织EOS增多则是EA的重要标志3。

EOS在哮喘中的病理生理作用

EOS在人体内的生命“历程”主要分为三个阶段：骨髓、外周血和组织，从最早期的造血干细胞逐步分化为髓系祖细胞、嗜酸性祖细胞，最终形成成熟的EOS4。各种细胞因子在EOS的分化过程中起到重要的作用，其中IL-5的“表现力”尤为突出，IL-5主要由TH2淋巴细胞产生，少部分可由肥大细胞、EOS产生2。IL-5是EOS增殖、成熟和激活的主要驱动因子，其通过与EOS的IL-5受体的α亚基（IL-5Rα）结合，刺激气道EOS的分化与成熟5。

成熟的EOS在稳态下自然迁移至外周组织，或根据信号分子在炎症部位募集；EOS通过趋化因子、黏附因子等作用进入组织，并在组织发挥相应生理功能4。证据表明，EOS能够通过骨髓迁移至哮喘患者的肺组织中2。EOS进入组织后若无法及时清除，可导致EOS浸润，从而造成气道炎症、气道高反应性、气道重塑的组织损伤6-7。而这三种组织损伤正是EA病理生理学特征8。

图1：嗜酸性粒细胞从骨髓转移至气道9

EOS对哮喘气道高反应性

和气道重塑产生影响

EOS与气道炎症反应

EOS是碱性蛋白、半胱氨酰、白三烯、破坏组织的活性氧化物，以及一系列的细胞因子和趋化因子的丰富来源。这些产物参与哮喘各发病环节，引起气道上皮损伤、支气管收缩、微血管渗漏、炎症细胞聚集等2。研究证明，EOS是慢性哮喘患者气道的主要炎症细胞，在气道慢性结构改变中起主要作用，并与气道高反应的严重程度和气道上皮细胞损伤脱落密切相关10。

EOS与气道重塑

研究发现，哮喘气道结构的改变主要表现为肌纤维母细胞、平滑肌细胞、上皮细胞的增生和肥大，气道壁的增厚，胶原蛋白沉积增加，支气管微循环的变化，上皮下纤维化，气道管腔狭窄，黏液腺增生等11-12。EOS与平滑肌细胞的增殖有关，在组织损伤时会启动修复机制，一旦修复过度，可导致气道重塑9。活化的EOS还能够合成和分泌促纤维化细胞因子TGF-β，促进成纤维细胞前体分化成肌成纤维细胞，以及触发其增殖13-14，而TGF-β还可以通过增强包括血管内皮生长因子（VEGF）在内的一系列促血管生成因子的产生和分泌，并促进微血管扩张2。

图2：嗜酸性粒细胞在哮喘中的作用，嗜酸性粒细胞性气道炎症的主要刺激和嗜酸性粒细胞引起与哮喘相关的主要病理生理变化的方法。MBP，碱性蛋白；EPO，嗜酸性粒细胞过氧化物酶；IL，白细胞介素；TGF-β，转化生长因子-β；GM-CSF，粒-巨噬细胞集落刺激因子；PGD2，前列腺素-D2；5-oxo-ETE，5-氧代-6，8，11，14-二十碳四烯酸；PAMPs，病原体相关分子模式；DAMPs，损伤相关分子模式；Ig，免疫球蛋白。15

EOS增多，临床预后越差

EOS的凋亡延迟与哮喘严重程度存在密切联系，伴有明显EOS增多的哮喘患者患有严重哮喘的风险更高1,16，相较轻度哮喘患者，中重度哮喘患者体内EOS水平增高风险上升38%17。一项纳入130248例哮喘患者的比较研究，结果显示，血EOS升高使严重急性发作风险增加，会导致哮喘控制不佳的局面18。

图3：血EOS升高与更频繁的急性发作及更差的哮喘控制相关18

一项分析血EOS计数升高患者医疗资源使用情况研究显示19，血EOS升高的患者住院率更高、经济负担更重。在一项2392例美国成人持续性哮喘患者中开展的回顾性队列研究显示20，血嗜酸性粒细胞计数（BEC）升高是未来哮喘加重的风险因素，这表明BEC升高的哮喘患者疾病负荷更高。一项针对总嗜酸性粒细胞计数的对比研究显示21，BEC越高，气道阻塞越多，且血EOS与肺功能呈负相关。一项比较哮喘患者治疗后3个月及1年时肺功能研究显示，嗜酸粒细胞性哮喘患者常肺功能更差22。

总 结

中国重度哮喘C-BIOPRED研究表明23，EA在重度哮喘中占比可达76.8%。EOS浸润是支气管哮喘发病的重要炎症机制之一，活化的、长期存活的EOS聚集，释放因子，损伤周围细胞，诱发一系列的症状出现，而EOS调亡的延迟进一步维持、加重了这种炎症状态24。EOS水平升高会导致哮喘严重程度加剧，也与更频繁的急性发作、更差的哮喘控制，以及更快的肺功能年下降速度相关。

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