全球首例！利用类器官技术进行胰岛替代，革新糖尿病治疗！

文章介绍

4月30日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）程新研究组联合海军军医大学上海长征医院殷浩团队在国际学术期刊Cell Discovery（IF=33.5）发表了最新研究成果：“Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue”。

#1

研究背景

Background

该研究旨在探讨利用个性化内胚层干细胞衍生的胰岛组织治疗2型糖尿病患者的胰岛功能障碍。其研究背景涵盖了以下重要领域：

• 2型糖尿病的特点

2型糖尿病通常始于外周组织的胰岛素抵抗，并随着β细胞质量减少或β细胞去分化而逐渐发展。超过30%的2型糖尿病患者最终需要依赖外源胰岛素治疗。

• 胰岛移植的有效性

胰岛移植是治疗胰岛素依赖型糖尿病的有效方法。胰岛移植后代谢控制的改善与肾脏移植功能和长期存活有关。然而，由于供体器官的严重短缺，胰岛移植的应用受到限制。

• 人类多能干细胞衍生的胰岛组织

之前的研究表明，从人类多能干细胞（hPSCs）中生成的胰腺前体细胞（PP）或胰岛组织在糖尿病动物模型中存活、发挥作用并逆转高血糖，为新型糖尿病治疗方法提供了希望。

• 研究动机

由于供体器官短缺和免疫排斥等问题，寻找替代的胰岛移植来源具有重要意义。因此，利用个性化内胚层干细胞衍生的胰岛组织治疗2型糖尿病患者，成为一种潜在的创新疗法。

#2

研究结果

Results

在该研究中，病人是一名59岁男性，患有2型糖尿病已有25年历史，曾因糖尿病肾病发展至末期并于2017年6月接受肾移植手术。自2019年11月起，患者血糖控制不佳，伴有高低血糖症状。考虑到低血糖的主要风险以及长期血糖控制不佳对供体肾脏的存活影响，该患者同意接受自体E-胰岛移植手术。手术后，病人的血糖控制显著改善，血红蛋白A1c水平从6.6%（基线）降至5.5%（第85周）和4.6%（第113周），胰岛素需求逐渐减少，直至第11周完全停用。口服抗糖尿病药物也在第44周开始逐渐减少，并在第48周（阿卡波糖）和第56周（二甲双胍）停用。术后平均空腹C肽水平增加了3倍，C肽和胰岛素的分泌量显著增加。这项研究为利用E-胰岛治疗2型糖尿病患者提供了重要的临床数据，显示出潜在的治疗效果和安全性。

图 1：2 型糖尿病患者自体 E 胰岛移植的临床前研究和临床结果。

a. E-胰岛生成和质量控制以及E-胰岛移植的安全性/有效性评估中涉及的主要程序的简要方案。 b–d. E-胰岛逆转STZ诱导的糖尿病免疫功能受损小鼠的高血糖。E-胰岛肾囊移植的示意图（b）。空腹血糖动态（蓝线：假手术组；红线：E-胰岛移植组，c）。移植后第90天和180天进行空腹和葡萄糖注射后30分钟内人类C肽的分泌（d）。 e–g. E-胰岛在人类化小鼠中的免疫原性。将患者特异性E-胰岛通过同基因和异基因肾囊移植到患者和志愿者的外周血单核细胞（PBMCs）人类化的NCG-hIL15糖尿病小鼠的示意图（e）。空腹血糖动态（蓝线代表对照组，将患者的E-胰岛移植到用志愿者的PBMC人源化的三只糖尿病小鼠中；红线代表将患者E-胰岛移植到三只由患者PBMCs人类化的糖尿病小鼠的组，f）。E-胰岛移植后第7天和第14天进行空腹和葡萄糖注射后30分钟内人类C肽的分泌（U.D.不可检测，g）。 h. 116周内TITR、TIR和HbA1c的临床测量，以及胰岛素剂量。 i. 与术前水平相比，第 52 周和第 105 周的 CGM 测量得出的连续间质葡萄糖波动。 j–l. 来自MMTT实验的空腹和餐后循环葡萄糖（j）、C肽（k）和胰岛素（l）的血清水平。

#3

研究意义

Significance

1. E-胰岛的生成：成功从自体内胚层干细胞（EnSCs）生成了E-胰岛，展示了个性化干细胞衍生胰岛组织在治疗糖尿病方面的潜力。

2. E-胰岛逆转高血糖：将E-胰岛移植到糖尿病小鼠中，成功逆转了高血糖，表明干细胞衍生胰岛组织的功能有效性。

3. 免疫原性研究：评估了E-胰岛在人类化小鼠中的免疫原性，为移植组织的兼容性和免疫反应提供了见解。

4. 临床结果：临床测量结果显示，移植后116周的时间处于目标范围（TITR）、时间在范围内（TIR）和HbA1c水平均有所改善，突显了个性化干细胞衍生胰岛移植的潜在临床益处。

5. 未来研究方向：研究强调了进一步探索干细胞衍生胰岛的药效动力学、将其应用扩展到其他糖尿病亚型以及开发“通用胰岛”作为无需免疫抑制的现成产品的重要性。

这些发现表明，利用个性化内胚层干细胞衍生的胰岛组织治疗2型糖尿病具有重要意义，为未来糖尿病治疗和再生医学领域的发展提供了新的方向和希望。

#4

总结

Suggestion

本研究使用了内胚层干细胞（EnSCs）衍生的胰岛组织技术。研究中将EnSCs转化为E-胰岛，用于治疗2型糖尿病患者的胰岛功能障碍。这种技术利用干细胞的多能性和分化潜能，将EnSCs定向分化为胰岛细胞，形成功能性的E-胰岛组织，用于替代患者受损的胰岛功能。这种类器官技术为糖尿病治疗领域带来了新的治疗选择，并展示了干细胞在组织工程和再生医学中的潜力。

参考文献：

Wu J, Li T, Guo M, et al. Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue. Cell Discov. 2024;10(1):45. Published 2024 Apr 30. doi:10.1038/s41421-024-00662-3

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