立足县域，共促精准，《中国县域肺癌临床诊疗路径》解锁驱动基因阳性晚期NSCLC靶向治疗发展之道

前言

随着肺癌驱动基因的探索日渐深入和靶向药物的开发日趋成熟，靶向治疗已经全面改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。县域医院作为晚期NSCLC患者的重要诊疗单位，在规范诊治、合理用药等方面发挥着重要作用。然而，目前县域医院普遍面临先进诊疗技术不可及的问题，治疗方案也有待规范。因此，基于国内外现有指南和县域医院的临床工作特点，中国胸部肿瘤研究协作组组织专家编撰了《中国县域肺癌临床诊疗路径（2023版）》（以下简称“路径”），为基层医院制定了更适合县域医生参考的治疗标准。医脉通特邀《路径》县域编委会成员湖北省仙桃市第一人民医院刘劲松教授与山东省单县中心医院刘岩峰教授，共同解读《路径》中驱动基因阳性晚期NSCLC治疗推荐，以供广大县域临床医生参考。

考虑到县域医院的药物可及性与临床实操性等问题，《路径》对于药物治疗措施的推荐，兼顾了适应证获批情况以及是否纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，最大程度解决县域医院实际所需，全面规范了肺癌在各个阶段与各个亚型中的治疗流程，并将临床场景的诊治推荐分为基本策略和可选策略进行阐述[1]，具体标准见表1。

表1. 县域肺癌临床诊疗路径基本策略及可选策略推荐等级的意义

经典突变，格局已定——EGFR敏感突变NSCLC

表皮生长因子受体（EGFR）作为NSCLC常见的驱动基因之一，在亚洲晚期肺腺癌患者中的发生率高达50%以上[2]。其靶向药物 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为 EGFR 敏感突变（Ex19del/L858R）晚期 NSCLC 患者的一线标准治疗，不断改善患者的临床结局及生活质量，多种治疗药物和治疗模式填补患者的多元化需求。

对于既往未经治疗的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，IPASS、OPTIMAL、EVIDENCE等多项大型III期研究均已证实，一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼对比化疗均可显著改善患者的无进展生存期（PFS），且3级及以上不良反应显著低于化疗，奠定了EGFR-TKI一线治疗地位[3-5]；随后二代EGFR-TKI进行了结构优化，LUX-lung7、ARCHER 1050研究显示，阿法替尼和达可替尼的一线PFS均优于一代EGFR-TKI, 但对于脑转移患者的疗效有限[6,7]；三代EGFR-TKI在前两代的基础上再次升级，不仅一线疗效优于一代TKI，同时穿透血脑屏障的能力更强，药物入脑浓度更高，对颅内病灶也更有效[8]。FLAURA研究是首个探索三代EGFR-TKI对比一代EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）一线治疗EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的全球III期临床试验，主要终点为PFS，次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）与安全性等。结果显示相较于吉非替尼/厄洛替尼，三代EGFR-TKI奥希替尼可显著延长PFS（中位PFS：18.9个月 vs. 10.2个月；HR=0.46，P<0.0001）[9]，值得一提的是，奥希替尼还可显著改善OS获益，中位OS达38.6个月 （vs. 吉非替尼/厄洛替尼 31.8个月；HR=0.80，P=0.046）[10]。随后，国产三代EGFR-TKI陆续开启一线探索。III期研究AENEAS纳入了既往未经治疗的EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者，旨在探讨阿美替尼对比吉非替尼一线治疗的疗效，主要终点为PFS，次要终点包括OS和ORR等。结果证实阿美替尼相比吉非替尼可以显著改善PFS获益（中位PFS：19.3个月 vs. 9.9个月；HR=0.46，P<0.0001），但其OS数据暂未成熟[11]。另一项FURLONG研究探索了伏美替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC，主要终点为PFS，次要终点包括OS和ORR等。结果同样证实伏美替尼相比吉非替尼可延长PFS（中位PFS：20.8个月 vs. 11.1个月；HR=0.44，P<0.0001），OS数据尚未成熟[12]。基于适应证及医保获批情况，《路径》将上述靶向药物均作为基本策略推荐。

对于一线使用EGFR‑TKI后快速进展的患者，一代/二代EGFR-TKI耐药后推荐二次活检检测T790M突变状态，T790M阳性患者推荐奥希替尼或阿美替尼、伏美替尼治疗，多项研究均证实三代EGFR-TKI对于EGFR T790M突变患者具有良好疗效；T790M阴性患者推荐含铂双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗（非鳞癌患者）[1]。《路径》将以上方案作为一线EGFR-TKI耐药后基本策略推荐。此外，EGFR-TKI 耐药机制还包括EGFR扩增、MET扩增、HER-2扩增、PIK3CA突变、BRAF突变以及SCLC转换等原因，EGFR-TKI耐药后均推荐进行再活检明确耐药原因以指导下一步治疗[13]。既往也有研究表明，四药联合方案信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂相比单纯化疗以及阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂相比贝伐珠单抗联合化疗在EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期NSCLC患者中可延长生存获益[14,15]，《路径》将其作为耐药后可选策略推荐。

对于EGFR敏感突变阳性NSCLC三线及后线治疗，《路径》推荐采用单药化疗或既往至少接受过2种系统化疗后可接受安罗替尼治疗，并作为基本策略。该推荐基于III期临床研究ALTER 0303的结果，ALTER 0303研究探索了安罗替尼对比安慰剂在至少经二线治疗后疾病进展的晚期NSCLC患者中的疗效与安全性，主要终点为OS，次要研究终点PFS、ORR及疾病控制率（DCR）等。结果显示，安罗替尼相较于安慰剂可以显著延长既往重度经治患者的OS（中位OS：9.6个月 vs. 6.3个月；HR=0.68，P=0.002）和PFS（中位PFS：5.4个月vs. 1.4个月；HR=0.25，P<0.001），且疗效不受EGFR突变状态影响，为NSCLC患者提供切实有效的后线治疗选择[16]。

钻石突变，来势汹汹——ALK融合阳性NSCLC

ALK融合在NSCLC中的发生率为3%~7%，因靶向治疗使用时间长，平均生存期长，又被称为“钻石突变”。ALK融合阳性晚期NSCLC目前国内获批的药物有一代ALI-TKI克唑替尼，二代ALK-TKI塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼和三代ALK-TKI洛拉替尼。对于既往未经治疗的ALK融合阳性晚期NSCLC患者，PROFILE 1014和ASCEND-4等随机对照III期研究显示，克唑替尼、塞瑞替尼对比化疗均可显著延长PFS，大幅减少肺癌症状，改善患者生活质量[17,18]；随着药物迭代升级，ALEX、eXalt3、ALTA-1L等多项研究证实阿来替尼、恩沙替尼和布格替尼疗效优于一代TKI克唑替尼，中位PFS获得显著提升，其中阿来替尼的一线PFS更是达34.8个月[19-21]。三代ALK-TKI洛拉替尼的III期研究CROWN显示，洛拉替尼相较于克唑替尼可显著延长PFS，3年PFS率高达64%（vs. 19%；HR=0.27），对于脑转移患者亦有显著改善[22]。以上6款ALK-TKI均经NMPA批准一线治疗适应证，并已纳入医保，《路径》将相关药物作为基本策略推荐。

一线使用ALK‑TKI后疾病进展的患者，根据进展模式分为局部进展、缓慢进展和快速进展：对于局部进展或缓慢进展的患者，如果一般情况良好，且无显著临床症状恶化，可继续使用ALK-TKI，并针对局部病灶进行治疗；对于快速进展的患者，若一线接受克唑替尼治疗进展，则二线可选择阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼治疗，多项研究均显示以上药物作为克唑替尼耐药后治疗有获益，若ALK-TKI靶向治疗均失败的患者，推荐选用含铂双药化疗±贝伐珠单抗或安罗替尼治疗[1]。《路径》将以上方案均作为基本策略推荐。

罕见突变，方兴未艾——罕见靶点突变NSCLC

EGFR ex20ins突变

EGFR 20号外显子插入（ex20ins）突变是除了EGFR 的常见突变19号外显子缺失和21号外显子L858R点突变以外的第三大突变，约占所有NSCLC腺癌突变的2.3%，约占EGFR突变NSCLC患者的12%[23]。此前，莫博赛替尼基于其在I/II期临床研究中针对含铂化疗经治患者的疗效，在中国获批用于EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的二线治疗，研究中莫博赛替尼的ORR达到28%，中位PFS为7.3个月，中位OS为24.0个月[24]。然而在III期验证性研究EXCLAIM-2中却未能显示出疗效，并因此于今年10月在美国撤回了适应证。此外，Amivantamab、舒沃替尼等多个新型药物均在EGFR ex20ins突变NSCLC后线治疗中展现出良好的疗效，其一线应用正在探索中。

KRAS G12C突变

索托拉西布或阿达格拉西布在既往经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC中已显示出了良好的抗肿瘤活性。研究显示，索托拉西布后线治疗的ORR为37.1%，中位PFS为6.8个月[25]；阿达格拉西布后线治疗的ORR为43%，中位PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月[26]。但这两种药物目前在国内尚未上市且不可及，因此《路径》暂不推荐。

ROS1融合

ROS1基因在酪氨酸激酶区与ALK基因有49%的同源性，在ATP结合区二者同源性高达77%，因此ALK-TKI克唑替尼在ROS1融合阳性晚期NSCLC中亦有良好疗效[27]。克唑替尼一线治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC的OO1201研究显示，中位PFS达15.9个月，ORR为71.7%[28]。克唑替尼成为首个获批用于治疗ROS1融合阳性NSCLC的药物，《路径》作为基本策略推荐。此后，恩曲替尼用于ROS1阳性晚期NSCLC患者的汇总结果显示，ORR为77.0%，中位PFS为19.0个月，颅内ORR达55.0%，疗效良好[29]。但该适应证尚未纳入医保，《路径》将其设为可选策略推荐。其后线治疗模式与ALK融合NSCLC相似。

BRAF V600E突变

达拉非尼联合曲美替尼双靶一线治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC的II期临床研究显示，ORR为64%，中位PFS为10.9个月，中位缓解持续时间（DoR）为10.4个月[30]。NMPA已批准达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC，且已纳入医保，《路径》作为基本策略推荐。若联合治疗不耐受，可选择达拉非尼或维莫非尼单靶治疗，《路径》作为可选策略推荐。

NTRK融合

多款TKI可靶向TRK，但多数尚处于初步探索阶段，目前国内仅有两款靶向药物获批。其中恩曲替尼治疗NTRK融合晚期实体瘤的汇总结果显示，ORR为57.0%，中位PFS为11.2个月，颅内ORR为50.0%[31]；拉罗替尼治疗NTRK融合实体瘤的研究显示，ORR为75%，在1年时研究者评估，71%的患者持续应答，55%的患者无进展[32]。以上两种药物虽已经NMPA获批但尚未纳入医保，《路径》作为可选策略推荐。

MET 14号外显子跳跃突变

赛沃替尼是国内自主研发的MET抑制剂，一项在中国32家医院开展的II期临床研究探索了赛沃替尼在既往经治的MET 14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的抗肿瘤活性，结果显示，赛沃替尼治疗的ORR为49.2%，DCR为93.4%，中位DoR达6个月[33]，提示赛沃替尼可作为MET 14号外显子跳跃突变晚期NSCLC患者的有效后线治疗选择，并成为中国首个获批上市的MET-TKI。《路径》作为基本策略推荐。谷美替尼是国产新型MET抑制剂，一项Ib/II期研究GLORY探索了谷美替尼在初治和既往经治的MET 14号外显子跳跃突变晚期NSCLC中的抗肿瘤活性，结果显示总体人群的ORR 为66%，其中初治患者的ORR为71%，经治患者的ORR为60%[34]。《路径》将其一线和后线治疗均作为可选策略推荐。

RET融合

普拉替尼是中国首个上市的RET-TKI，一项I/II期研究ARROW探索了普拉替尼在既往接受或未接受治疗的RET融合阳性晚期NSCLC患者中的临床活性，结果显示普拉替尼在经治患者中的ORR为62%，中位PFS为16.5个月；在初治患者中的ORR为79%，中位PFS为13.0个月，具有良好的疗效[35]。《路径》将普拉替尼一线和后线治疗均作为可选策略推荐。继普拉替尼之后，塞普替尼成为第二个在中国上市的RET-TKI，也是国内首个获批用于RET融合阳性晚期NSCLC一线治疗的RET-TKI。其III期临床研究LIBRETTO-431探索了塞普替尼一线治疗RET融合阳性晚期NSCLC的疗效和安全性，证实了塞普替尼相较于帕博利珠单抗联合化疗可显著改善患者的一线PFS获益（中位PFS：24.8个月 vs. 11.2个月；HR=0.46，P<0.001），ORR也获得明显提升（84% vs. 65%），成为RET融合阳性晚期NSCLC一线治疗新选择[36]。但鉴于该适应证尚未纳入医保，因此《路径》作为可选策略推荐。

HER-2突变阳性

吡咯替尼作为一种泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，在HER-2突变的晚期NSCLC中显示出良好的疗效。恩美曲妥珠单抗（T-DM1）作为一种新型靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），在HER-2突变的晚期NSCLC中也显示出了良好的抗肿瘤活性。以上药物均未获批NSCLC适应证，《路径》将上述方案统一作为HER-2突变NSCLC后线治疗的可选策略推荐。

《路径》编委寄语

湖北省仙桃市第一人民医院刘劲松教授：

基因检测技术的发展推动了精准诊疗在晚期非小细胞肺癌中的应用，靶向药物的多元化使治疗选择日趋丰富，驱动基因阳性晚期NSCLC患者生存率获得大幅提升，同时也为临床实践提供了更多思考。《路径》基于循证医学证据，兼顾了诊疗资源的可及性、地区差异性，吸收了精准医学最新发展，为县域医院肺癌的规范化诊疗提供了准确、科学、客观的依据，让更多患者获益。

专家简介

刘劲松 教授

• 仙桃市第一人民医院肿瘤科主任医师，肿瘤科主任

• 仙桃市肿瘤质控中心主任委员

• 湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委会常委

• 湖北省临床肿瘤学会中西医结合肿瘤专家委员会常委

• 湖北省临床肿瘤学会（ESCO）第一届罕见靶点诊疗专委会常委

• 湖北省免疫学会肿瘤生物治疗专业委员会常委

• 湖北省医学会放射肿瘤分会委员

• 湖北省医师协会肿瘤医师分会委员

• 湖北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

• 武汉医学会肿瘤学分会委员

• 国际肝胆胰协会中国分会—肝胆胰MDT专业委员会委员

山东省单县中心医院刘岩峰教授：

自从2004年EGFR驱动基因被发现，基于NSCLC分子分型的治疗模式诞生，颠覆了NSCLC既往的治疗方法，分子靶向治疗为驱动基因阳性晚期NSCLC患者带来了新的治疗选择。目前，靶向治疗是驱动基因阳性晚期NSCLC患者的首选治疗方式，由此而使得肺癌进入“慢病化”时代。《路径》结合国内外指南以及我国县域医院实际诊疗情况，为县域医院提供了操作性强的口袋书，使得驱动基因阳性IV期NSCLC患者的分子靶向治疗策略更加规范。另外，《路径》在提高县域医院肺癌规范化及同质化诊疗水平的同时，也为县域肺癌患者带来更多获益。

专家简介

刘岩峰 教授

• 主任医师兼职副教授，硕士

• 单县中心医院肿瘤科副主任、肿瘤科三病区主任

• 国家卫健委县域肺癌临床诊疗路径（2023 版）编委会成员

• 山东医学会姑息治疗分会第二、三届委员

• 山东省医学会肿瘤放射治疗学分会胃肠学组委员

• 山东省医师协会肿瘤精准医疗医师分会第一、二届委员

• 山东省抗癌协会生物治疗分会委员

• 山东省疼痛研究会肿瘤化疗专业委员会副主任委员

• 菏泽市医学会肿瘤分会委员兼秘书

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