PD-1 与 BTLA 双重buff叠加，实力初显

2002年，陈列平发表文章，证明了PD1/PDL1在肿瘤治疗中的价值。

2018年首款国产PD-1单抗上市，众多玩家随之蜂拥进入PD-1赛道，PD-1已成为火爆至极的靶点。目前，国内已有13款国产PD-(L)1抗体获批上市，包括9款PD-1单抗、3款PD-L1单抗和1款PD-1/CTLA-4双抗，市场竞争异常激烈，但销售额仍然保持稳定增长。

2023年百济神州的替雷利珠单抗（百泽安）销售额达到38亿元，成为最畅销的国产PD-1。

自从PD-1(L1)药物的商业化取得巨大成功后，人们对新的免疫检查点的探索从未停止。在不断探索的过程中，人们发现，B /T 淋巴细胞衰减因子（BTLA）也是免疫调控中重要的检查点分子之一。虽然HVEM-BTLA机制发现相对较晚，但其作为单药和与PD-1联用的潜力药物，已开始入局免疫检查点的下一个十年。

BTLA与HVEM

2003年，BTLA被华盛顿大学医学院免疫生物学Kenneth Murphy教授首次发现，但彼时，BTLA由于配体未知，并未像PD-1一样风靡全球。

BTLA（B和T淋巴细胞减弱剂）是最重要的共信号分子之一，属于CD28家族。经过研究证明，BTLA在B细胞、巨噬细胞、树突状细胞和NK细胞上表达。在结构上，BTLA与PD-1和CTLA-4相近且同源，都属于免疫球蛋白受体家族。BTLA的蛋白结构包括细胞外单个IgV样结构域、跨膜区和胞质区。BTLA的胞质区由3个基序组成，分别是：基于免疫受体酪氨酸的抑制基序（ITIM）、基于免疫受体酪氨酸的转换基序（ITSM）和生长因子受体结合蛋白2基序（Grb2）。

2005年，BTLA的特异性配体HVEM（疱疹病毒入侵介质）被发现。

HVEM（又名TNFRSF14、CD270）是BTLA的特异性配体，HVEM是肿瘤坏死因子受体家族成员之一，是一种跨膜蛋白，在结构上有多个细胞外富含半胱氨酸结构域(CRD)。HVEM在T细胞、B细胞、NK细胞、树突细胞、单核细胞和中性粒细胞等多种免疫细胞中广泛表达并参与免疫稳态。

BTLA信号转导包括ITIMs的磷酸化和含有SH2结构域的磷酸酶1（SHP-1）/SHP-2结合，从而抑制T细胞增殖和细胞因子的产生。

在正常生理情况下，BTLA与HVEM结合后，可以抑制体内淋巴细胞的过度活化，防止免疫系统对自身的损伤。狡猾的肿瘤细胞也利用这一机制来逃避免疫系统的攻击。通常在非小细胞肺癌、黑色素瘤等肿瘤细胞表面，HVEM高表达，BTLA与HVEM结合后，肿瘤细胞就可以产生免疫逃逸。

因此，阻断BTLA可以解除HVEM-BTLA信号通路对T细胞产生的抑制，恢复免疫细胞的活性，抑制肿瘤发展。

BTLA靶向疗法在研进展

尽管BTLA显示出不俗的潜力，但目前靶向BTLA的在研药物并不多，仅有5款药物进入临床实验阶段。

目前国内君实生物迈入临床且进展靠前，处于晚期肺癌的III期临床试验。靶向BTLA的药物进展如下：

靶向BTLA研发进展 | 来源：药研网（不完全统计）

靶向PD-1与靶向BTLA药物联合效用凸显

✦君实开启BTLA抗体+PD-1抗体联合疗法三期临床

Tifcemalimab（TAB004/JS004）是君实生物自主研发的全球首个进入临床开发阶段（first-in-human）的抗肿瘤重组人源化抗BTLA（B和T淋巴细胞衰减因子）单克隆抗体。Tifcemalimab通过结合BTLA，阻断HVEM-BTLA的相互作用，从而阻断BTLA介导的抑制性信号通路，最终达到激活肿瘤特异淋巴细胞的作用。

目前，tifcemalimab已启动两项III期注册临床。

一项是tifcemalimab联合特瑞普利单抗用于治疗局限期小细胞肺癌（LS-SCLC），正在开展国际多中心III期临床，该品种联合特瑞普利单抗已在中美两地开展用于多个瘤种治疗的 1b/2 期临床研究试验。今年4月1日，日本PMDA也批准该研究的开展；

另一项是tifcemalimab联合特瑞普利单抗用于治疗经典型霍奇金淋巴瘤（cHL），处于临床试验招募阶段。

2023年ASCO期间，Tifcemalimab难治性ES-SCLC数据公布，联合特瑞普利单抗在IO初治患者中缓解率达40%。

目前，Tifcemalimab联合特瑞普利单抗已广泛布局多个癌种，不断探索肿瘤治疗创新之路。如肺癌、晚期头颈癌、、黑色素瘤、肾细胞癌、尿路上皮癌、晚期恶性肿瘤、晚期实体瘤及恶性淋巴瘤。

作为其最具代表性的自研产品，君实生物在发布2023年财报时表示，未来将重点推进“全球新”（first-in-class）药物抗BTLA单抗Tifcemalimab的临床研发工作。

✦高诚生物HFB200603与诺华Tislelizumab达成联用临床试验协议

HFB200603是通过HiFiBiO（高诚生物）单细胞平台筛选的能与人类及食蟹猴BTLA结合的抗体，它能够阻断BTLA与它的配体HVEM的相互作用，解除经HVEM介导的免疫抑制效果，和促使在不同类型人类肿瘤的肿瘤微环境中炎性细胞因子的产生。

HFB200603可以协同抗PD-1抗体来增强IFN-γ 的产生并显示了良好的可开发性、药物动力学及安全特征。

2022年11月，高诚生物宣布了与诺华公司达成的第二项临床试验供应合作协议，以评估其新型抗BTLA单克隆抗体HFB200603与诺华抗PD-1免疫检查点抑制剂Tislelizumab (替雷利珠单抗)的联合使用对于通过高诚生物专有的药物智能科学DISTM平台预选定的晚期实体瘤适应症的潜在治疗效果。

结语

在免疫治疗中，PD-1/PD-L1发展至今已有十年之久并成为极为热门的免疫药物开发靶点。相比之下，BTLA作为新生靶点，其研发之路才刚刚开始，但BTLA、HVEM靶向药作为单药与PD-1联用的潜力极大，已成为许多药企在免疫治疗领域的布局方向。未来，这种新型疗法或为疾病带来新的获益。

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