Cell子刊：患者来源肿瘤芯片，用于评估肺癌患者对抗PD-1疗法的反应

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

缺乏足够的模型系统是开发和部署新的有效癌症治疗方法的一个关键障碍。 目前广泛使用的传统细胞培养或动物模型并不能准确地预测人类对肿瘤治疗的反应，因为它们不能正确地模拟人类的病理生理学，特别是免疫系统。

近十年来，出现了一个新的概念：利用微生理系统实现对人体的合理简化， 这导致了新的研究领域的产生——芯片器官（organ-on-chip）和肿瘤芯片（tumor-on-chip，ToC） 。更具体地说，肿瘤芯片技术利用微加工和微流控技术产生嵌入3D水凝胶的细胞共培养物，模拟细胞外基质，再现肿瘤生态系统的免疫和基质特征。 虽然肿瘤芯片领域研究正呈 指数级增长，但目前的努力主要依赖已建立的、大部分是永生化的细胞系。而 现在是时候向临床相关细胞模型（例如原代自体细胞）迈进了，并为个体化医学的转化应用奠定基础。

2024年5月3日，巴黎文理研究大学的研究人员在Cell Reports Medicine期刊发表了题为：Assessing personalized responses to anti-PD-1 treatment using patient-derived lung tumor-on-chip 的研究论文 。

该研究使用非小细胞肺癌患者来源的原代自体肿瘤细胞构建了个性化肺肿瘤芯片，并将其用于评估患者患者对 抗PD-1治疗的反应，还发现了将FAP + 癌症相关成纤维细胞添加到肿瘤芯片中会损害对抗PD-1治疗的反应。

新型免疫治疗药物，尤其是免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，正推动着临床肿瘤学的治疗变革。 黑色素瘤、肺癌、头颈癌和膀胱癌等癌症从这些免疫疗法中获益最大，还有许多临床试验仍在进行中，以证明这些免疫疗法对其他常见癌症的生存改善。 目前迫切需要新的概念和方法来开发和测试癌症免疫治疗药物，其中，肿瘤芯片（ToC）平台有着巨大潜力 。

在这项工作中，研究团队旨在生成肿瘤芯片（ToC）平台作为免疫检查点抑制剂（ICI）反应的临床前研究的体外实验范式，为解决完全人类、可控和直接可观察的肿瘤3D生态系统中的免疫肿瘤学问题铺平道路 。

肺癌是全球癌症相关死亡的最主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，占肺癌的80%以上。 尽管免疫检查点抑制剂（ICI）在很大程度上改善了非小细胞肺癌的治疗，但只有20%-40%的非小细胞肺癌患者从ICI药物中获益， 导致无应答患者对ICI耐药的原因仍不清楚 。

研究团队推断，在研究癌症-免疫相互作用及其对免疫检查点抑制剂（ICI）的应答时，需要使用自体细胞毒性T淋巴细胞（CTL），以避免任何同种异体反应。 研究团队 首先使用已经建立的一对NSCLC细胞系（IGR-Heu）和自体CTL（H5B），以实现稳健的方法来精确定量T细胞介导的抗肿瘤活性，并使用肿瘤芯片（ToC）平台进行免疫治疗。 接下来，研究团队转向从NSCLC样本中新鲜分离的原代细胞，以评估在与临床决策过程一致的几天时间窗内使用患者来源的肿瘤芯片（ToC）进行个性化免疫治疗应答谱分析的可能性。

重要的是，该研究策略包括对自体3D肿瘤芯片（ToC）共培养物进行连续2天的活体成像，而不是只在终点检测，从而量化肿瘤生态系统中关键细胞过程的动力学，如癌细胞凋亡和癌症免疫相互作用 。

肿瘤芯片（ToC） 的 3D共培养、患者来源的自体细胞模型和先进的图像分析计算方法的原始组合，使研究团队能够开发和验证一种程序，以测量免疫治疗治疗对T细胞介导的抗肿瘤活性的体外影响，为免疫肿瘤学的基础和转化研究开辟了道路。

总的来说，该研究提出了一种利用活体成像和先进的图像分析算法来快速、精确地测量体外免疫检查点抑制剂（ICI）对T细胞介导的肿瘤细胞杀伤效果的肺肿瘤芯片（ToC）平台的开发和验证。

将自体免疫抑制性的FAP + 癌症相关成纤维细胞整合到肿瘤芯片中会降低对抗PD-1治疗的反应，这表明肿瘤芯片有能力重现与免疫治疗抵抗相关的基质依赖机制。 对于一小部分非小细胞肺癌患者，使用从新鲜肿瘤样本中分离的自体原代细胞生成了个性化的肿瘤芯片，并测量了对抗PD-1治疗的反应。 这些结果支持肿瘤芯片技术在免疫肿瘤学研究中的潜力，并为未来的临床验证开辟了一条途径。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00241-6