苯二氮卓类药物中毒及解毒剂的那些事

摘要

本次主要探讨苯二氮卓类药物的中毒特点，一般治疗及特效解毒剂氟马西尼的前世今生，揭示氟马西尼的最佳用法、用量，以及禁忌症和那些不为人知的风险。

正文

今日继续在科室小驻，想到那年某医生在一场昏迷患者成功救治后兴高采烈对我说，主任，这个氟马西尼真是有特效。我笑了笑，强调了小心用法和用量，那么为何我总是提醒要小心？因为氟马西尼并不是如同大家惯性思维般的认识那样安全，那样简单，如果不慎，可能带给你的是梦魇。虽然我们已经有苯二氮卓类药物救治的指南，但是读了这一篇，肯定感觉不一样。

1.苯二氮卓类药物介绍及中毒

苯二氮卓类药物通过促进氨基丁酸能突触的神经传递起作用。氨基丁酸是最重要的抑制性神经递质，涉及大脑中几乎三分之一的突触。刺激GABA受体打开氯离子通道，减少细胞内外的电位差，阻断神经冲动传导。它们通常用于治疗焦虑、诱导镇静、放松肌肉和控制癫痫发作，但有可能被滥用，因此，有临床指南建议只在短期内使用它们，即使是短期使用者，也可能产生快速耐受，导致使用者迅速和大剂量地增加剂量，最后因中毒入院。虽然苯二氮卓类药物往往是安全的，它们治疗窗比较大，但也不是没有严重的毒性。主要副作用是对中枢神经系统的影响。苯二氮卓类中毒患者通常指的是嗜睡、共济失调、说话含糊、复视和困惑。有些患者可能会出现矛盾的焦虑症。在更严重的中毒情况下，可能会出现呼吸抑制和呼吸暂停，从而导致误吸。在注射苯二氮卓类药物后，可能会发生低血压和昏迷，特别是当与其他药物/物质联合使用时，或在已有心肺疾病的患者中使用时，会发生深度昏迷。

除了咪达唑仑和三唑仑外，苯二氮卓类药物在口服后迅速且几乎完全吸收，由于首过效应，这两种药物的生物利用度分别为34%~68%和44%~85%。然后，它们与血浆蛋白高度结合(70%至99%)，在摄入后30分钟至3小时内达到峰值血浆浓度。然而，血浆浓度达到峰值的时间随剂量的不同而不同。它们的高脂溶性是它们迅速起作用的原因。安定和咪达唑仑是最易溶于脂的，静脉给药时会产生即刻效应。中枢神经系统抑郁的严重程度受摄入剂量、患者的年龄、摄入前的临床状态以及其他中枢神经系统抑制剂(如其他药物和乙醇)的共同摄入的影响。

不同苯二氮卓类药物的毒性潜势存在明显差异。替马西泮吸收更快，并经常与死亡有关。相比之下，奥沙西泮的致命性较低，吸收速度较慢。现在很少开出处方的氟西泮曾被认为是所有苯二氮类药物中致死毒性指数最高的。它也被发现比安定和氯氮卓酮更具镇静作用。阿普唑仑是一种有毒的苯二氮卓类药物，但除非与其他中枢神经系统抑制剂如巴比妥酸盐联合使用，否则死亡很少见

特定人群更容易受到苯二氮类药物的中毒影响。例如，怀孕期间过量服用苯二氮卓类药物，尽管剂量可能很少，但可能会在母亲或胎儿中造成严重的发病率，因为在分娩时服用苯二氮卓类药物会导致新生儿严重长期呼吸抑制，特别是在早产儿中。在一名36周服用安定的孕妇中，出现胎心率变异性降低，没有心动过速的趋势，偶尔还会减速。老年患者对苯二氮类药物的中枢神经系统抑制作用也更敏感，或者可能在摄入后经历矛盾的兴奋。一般认为，老年人昏迷发生率明显较高，住院时间较长。对苯二氮卓类药物在老年的药代动力学研究表明，某些化合物的分布和消除发生了变化。老年患者更易发生呼吸衰竭和吸入性肺炎，这类患者需要更多的氟马西尼治疗。

在大多数患者中，苯二氮卓类药物过量后的昏迷持续时间在12至36小时之间，可能受到药物分布的速度和程度、急性耐受性的发展和消失率等因素的影响。与其他镇静/催眠药物相比，苯二氮卓类药物很少会引起明显的心血管变化。然而，据报道，在实验动物研究中使用后，出现了心动过缓和心脏骤停的情况。

2.治疗

一般认为，对苯二氮卓类中毒进行保守治疗会更好，这主要是因为苯二氮卓类中毒的特异性解毒剂氟马西尼也是有一定危险的，会导致严重的并发症甚至死亡。所以许多毒理学家和急诊医生保守地治疗苯二氮类药物中毒，在严重呼吸抑制或意识水平下降和生命体征监测的情况下，通过给予活性碳来防止药物的进一步吸收、插管和机械通气。一般来说，活性碳只在摄入后的第一个小时内使用。在使用活性炭后出现意识严重丧失或有发展的危险的情况下，应进行呼吸道保护。洗胃通常不是适应症，对于有呕吐反射功能障碍的昏睡患者来说，洗胃被认为是更危险的。呼吸道保护(气管插管和换气)，如果出现缺氧或通气不足。如有低血压，应静脉输液。

2.1纳洛酮

纳洛酮是被证明可以改善苯二氮卓中毒病人的意识的药物之一。一些研究不能证明纳洛酮的这种有益作用。我们不建议对患者进行这种治疗，除非存在阿片类药物的共存。除非存在阿片类药物共患的情况，否则我们不建议对患者进行这种治疗。

2.2氨茶碱

氨茶碱是一种非特异性腺苷受体拮抗剂，也是一种半衰期较短的中枢和心脏刺激剂。它有望提高苯二氮中毒患者的意识，因为即使在低剂量下，它也会刺激髓质呼吸中心和横隔膜的收缩。Aghabikouei和Sangsefidi建议在苯二氮卓类过量时，如果心电图正常且GCS<8，单次静脉输注氨茶碱5 mg/kg，加入100毫升葡萄糖，输注时间超过30分钟，以防止插管、需要机械通气和吸入性肺炎。氨茶碱治疗苯二氮卓类中毒的疗效尚需进一步研究

2.3多剂量的活性炭

多剂量的活性炭（MDAC）治疗，加强地西泮及其活性代谢物的消除，不是治疗苯二氮卓类药物中毒的常规方法。

2.4消除苯二氮卓类药物的方法

在苯二氮卓类药物过量的治疗中，通过加强利尿来增加排泄是没有用处的。苯二氮卓类药物广泛地与血浆蛋白结合，且大部分分布在血管腔外，其分布体积很大。因此，血液透析和血液灌流在苯二氮中毒的救治中是没用的。分子吸附剂再循环系统（MARS）是一种清除方法，它可能有助于提高蛋白结合的苯并二氮䓬类药物的清除率。

2.5氟马西尼

氟马西尼于1981年首次作为苯二氮类药物的唯一解毒剂推出。它是一种苯二氮卓类类似物，具有最低的内在活性，它与GABA受体的细胞外表面结合，竞争性地取代苯二氮卓类药物。通过肝脏血液清除，氟马西尼可迅速从体内排出。它在新陈代谢中被显著降解，导致药物在体内迅速下降。

Galletly和他的同事对氟马西尼进行了上市后评估，得出结论，氟马西尼主要用于麻醉后和故意药物治疗的初始管理。他们注意到，氟马西尼的疗效主要取决于后一种药物的存在。他们的研究结果表明该药物是安全有效的。到目前为止，氟马西尼被认为是治疗苯二氮卓类中毒的唯一特效解毒剂。

关于氟马西尼程度的解毒剂的争论：一些专家强烈反对，而另一些人则提出了复杂的证据，证明它是有价值的，应该非常谨慎地使用。一些作者支持将氟马西尼用作急性期的诊断工具，而另一些作者则不推荐，特别是在急性期，简单地推荐对苯二氮卓类中毒的保守治疗。评估氟马西尼对疑似苯二氮卓类中毒患者的疗效的三项荟萃分析推荐使用该药。两个完全支持氟马西尼给药，最后一人建议不要常规给药，但基于成本效益比。Ngo和他的同事对7个随机对照试验和总共466名患者进行了评估，得出结论：氟马西尼逆转疑似药物中毒昏迷的相对收益为4.45(95%可信区间2.65，7.45)，在主要副作用方面，氟马西尼组和安慰剂组之间没有显著差异。他们得出结论，在急诊室疑似苯二氮卓类中毒的昏迷患者中使用氟马西尼是合乎逻辑的，因为这一组高风险和资源要求高的患者需要紧急处理和诊断措施。Weinbroum和他的同事对涉及近760名患者的30项研究进行了另一项荟萃分析，得出结论：在密切观察下，可以缓慢滴定剂量给予氟马西尼，以防止再次镇静，这可能会在高达65%的患者中发生。最后一项荟萃分析承认了氟马西尼的疗效，但建议谨慎选择患者，强调不应对所有昏迷患者常规服用氟马西尼。这与Guye和他的同事得出的结果类似，他们提到，氟马西尼不应该经验性地给予所有昏迷的患者，而且对于不符合低风险毒性标准的患者来说，它是潜在的危险。Weinbroum等人。报道称，氟马西尼可用于诊断和治疗昏迷患者苯二氮类药物中毒，因为它消除了苯二氮类药物过量引起的呼吸衰竭和中枢神经系统抑制。尽管氟马西尼最常被认为是在儿科意外摄入或医源性镇静过度逆转时使用，但已有研究表明，氟马西尼可以逆转没有禁忌症的严重、孤立的苯二氮类药物或Z类药物中毒患者的呼吸抑制。

氟马西尼也被认为是撤除机械通气患者的良好工具。Kleinberger等人。使用5 mg氟马西尼帮助7例患者撤机2-21天，所有患者均在入院后7分钟至3天内拔管。虽然已经证明氟马西尼不会减少住院时间或费用，但我们仍然相信它在病人管理中是有效的，特别是在拥挤的急诊室或当进入ICU床位有限时，尽管仔细选择病人。先前的研究描述了这一点，当时ED给选定的患者应用氟马西尼降低了105名格拉斯哥昏迷评分(GCS)小于11的患者的插管、机械通气、计划头部CT和导尿率。这些作者最后建议，“少数报道的由氟马西尼引发严重症状的病例不应影响其已证明的和明显的临床有效性，特别是在不明原因的多药中毒病例中。”当然，在这些患者中使用氟马西尼时必须谨慎。虽然将患者分为低风险和非低风险类别会限制氟马西尼的选用数量，但仔细选择患者可能有助于医生在特殊情况下管理患者，包括有限的ICU床位和繁忙的急诊室，但应该在考虑排除可能的禁忌症之后进行。

2.5.1接受氟马西尼可能的最佳选择：

(1)老年患者(65岁以上)。

(2)有严重症状性母婴中毒的孕妇。

(3)患者过量服用更危险的苯二氮卓类药物(如氟西泮和阿普唑仑)或剂量明显高于每日最大剂量，并怀疑在随后的几个小时内病情恶化。

(4)根据患者的背景疾病(呼吸系统或心血管疾病)，预计会有较长时间的昏迷，需要插管和呼吸机。这可能使患者易患脓毒症、吸入性肺炎、横纹肌溶解、急性肾小管坏死等。使用氟马西尼使患者保持清醒可能会降低此类发生率。

(5)合并中毒的患者，苯二氮类药物和过量用药可能增加意识丧失或呼吸抑制(包括阿片类药物)的风险。

2.5.2禁忌症

有几个关于使用氟马西尼引起的严重并发症的报道。先前的一项研究表明，在19%的病例中，服用氟马西尼与不良事件有关，与未接受治疗的患者相比，相对是4倍。Toxbase建议，氟马西尼应该只在苯二氮卓类药物过量时很少使用，并且永远不能用于多种药物的摄入或作为一种‘诊断测试’。英国国家健康和临床卓越研究所建议，在服用抗癫痫药物、癫痫患者或苯二氮依赖药物时，应避免同时服用氟马西尼。

一般认为，对于有癫痫病史、同时摄入可导致癫痫发作的药物和物质(包括抗惊厥药和三环类抗抑郁药)、合并头部创伤和颅内压升高、苯二氮类药物依赖史、多药中毒、心电图QRS延长和生命体征不稳定的患者，应避免服用氟马西尼，因为这些药物可出现除单纯苯二氮卓类中毒以外的其他毒性。

有研究显示在急诊科的临床实践中使用氟马西尼对成人患者没有显示任何有益的效果。此外，禁忌症经常被忽视，这可能使患者面临相当大的并发症风险。尽管几位作者在涉及三环类抗抑郁药、阿片类、巴比妥类、吩噻嗪和乙醇的多药中毒中使用了氟马西尼，虽然没有明显的并发症，但这并不被鼓励。甚至一些作者也曾在有重大背景疾病的情况下使用过氟马西尼，如陈旧性脑血管疾病和低钠血症，或可能的头部创伤和一氧化碳中毒，虽然也没有并发症，但这被认为不是一种非常安全的方法。氟马西尼甚至被用于快速治疗苯二氮类药物依赖，应该强调的是，根据目前的知识，在这种情况下不鼓励使用氟马西尼，因为最终结果在很大程度上取决于受体上激动剂和拮抗剂的水平，而这是无法预测的。因此，最好避免出现这种情况。

人们曾经认为，大多数患者对低于5毫克的氟马西尼的剂量耐受性很好。然而，我们知道，如果患者对该药物有禁忌症，低得多的剂量可能是危险的。Amrein和他的同事评估了近1700名患者的副作用，得出结论，恶心和呕吐占所有记录的不良反应的一半。据报道，接受氟马西尼治疗的患者会出现烦躁、不适、焦虑、脸红和冷感。其他副作用可能包括颤抖、躁动和呕吐。这些影响主要发生在剂量超过5毫克时，但如上所述，也可能在较低剂量下发生。恶心和呕吐是最常见的副作用，观察到主要发生在麻醉后人群中，呕吐发生率在氟马西尼组和安慰剂组之间相似，这表明它们可能与麻醉过程中使用的其他药物有关，或与手术过程本身有关，而不是与氟马西尼有关。

据报道，使用氟马西尼的易惊厥患者包括苯二氮卓类依赖患者、接受苯二氮卓类药物治疗的癫痫患者、中枢神经系统创伤患者以及三环抗抑郁药或异烟肼中毒患者。由于输注氟马西尼过快，出现了心动过速和血压升高。儿茶酚胺的释放可能会增加血压和心率，这可能会危及心血管疾病患者的健康。在Hojer的一项研究中，总共有12名患者在注射氟马西尼后出现了5种副作用。他们都是无害的，没有一人需要治疗。这些症状包括5名患者的“轻度抑郁情绪”，2名患者的“中度激动”，3名患者的“轻微颤抖”，1名患者的“轻度出汗”，以及1名患者的“恶心和头痛”。所有事件都是暂时的(5到15分钟)，并在觉醒后立即观察到。不良反应可以通过使用缓慢的增量剂量的氟马西尼来避免。

使用氟马西尼最安全的患者是那些有合理理由认为自己服药过量并有镇静昏迷临床表现且没有任何可能的氟马西尼禁忌症的患者。患者的情况可能并不总是这么清楚，但可以根据情况和治疗医生的经验做出决定。

然而，为了防止可能的并发症，特别是顽固性癫痫发作和心律失常，在氟马西尼给药前必须考虑一些要点。Hojer及其同事指出，对于无意识的病人，在给予氟马西尼之前应记录正常的心电图。在这种情况下，显示低风险心电图的具体标准是心率小于100/min，QRS宽度小于0.1s，以及校正后的QT间期小于0.418s。在昏迷患者中接受广泛使用氟马西尼之前，应考虑到当地三环类抗抑郁药的流行情况。因此建议在昏迷病人中使用氟马西尼。三环类抗抑郁药过量，也可怀疑是抗胆碱能毒性症状，表现为粘膜干燥、眼球震颤。躁动、抽搐和僵硬。

一些专家宣称，在急诊和昏迷患者中，当决定使用氟马西尼时，应首先治疗缺氧和低血压。应经常监测生命体征。还应每隔3至5分钟密切检查一次中枢神经系统的变化，持续至少一小时。如果癫痫发作，巴比妥酸盐和重新给药苯二氮卓类药物可以治疗这种情况，尽管剂量比平时大。因此，在使用氟马西尼之前，应纠正呼吸、心脏和代谢状况。在评估昏迷或昏迷的患者时，从家属、护理人员、医疗记录和其他来源获得尽可能多的详细信息也是至关重要的。

鼓励根据每个患者的个体反应进行缓慢的增量滴定，以避免激动或戒断症状。通过这种方式，您可以在发现患者出现异常反应时立即停止使用氟马西尼。在插管患者恢复正常呼吸后，如果患者完全沟通，表现出活跃的呕吐反射，不需要血管活性药物，也没有其他需要重新插管的原因(即吸入性肺炎)，就可以进行拔管。因呼吸功能不全或为了保护呼吸道安全，已拔管的患者和以前被认为需要插管的患者应继续接受观察。

如果对患者病情有一丝怀疑，如头部创伤、颅内压升高(例如眼底镜检查中的乳头水肿)或苯二氮类药物依赖，则不要使用氟马西尼。对于有癫痫病史或临床表现提示有癫痫倾向的患者，或在接受苯二氮卓类药物控制癫痫发作后，使用氟马西尼是不明智的。如果出现危及生命的戒断症状，应立即停止氟马西尼治疗。已经提到，在开始给药之前，纠正严重的血流动力学或呼吸异 常以及严重的心律失常。 我们认为，在这种情况下，我们最好避免使用氟马西尼。

Geller等人建议，没有经验的医生不应使用氟马西尼。我们确实同意他们的意见。尽管任何医生都可能在管理ED病人方面有经验，但事实上在急诊没有人可能像临床毒理学家那样有经验来判断。重要的是将患者分配到正确的组，接受或不接受氟马西尼治疗。之前的两项研究。已经表明，医生不能准确地识别处于危险中的患者。一项对478名过量患者的研究表明，93名患者存在癫痫发作的危险因素。这些患者中有11人服用了氟马西尼，这是潜在有害使用的11.8%。在69个关于给唑吡啶中毒患者服用氟马西尼的电话中，14名患者如果接受氟马西尼有癫痫发作的危险因素，其中10人(71.4%)接受了氟马西尼。第三项研究评估了将患者归入低风险或非低风险类别(31名患者)的标准。非低风险组中有5名患者在服用氟马西尼后发作，他们都有苯二氮类药物依赖史。中毒患者的治疗并不是一门精确的科学，通常很难获得风险与收益的比率。因此，如果好处不是挽救生命，而风险是危及生命的，则不应给予解毒剂。

2.5.3单次使用剂量

低至0.007毫克/千克和0.014毫克/千克的剂量分别能有效逆转安定和劳拉西泮诱导的效应。Dunton和他的同事在健康的成年志愿者中进行了一项双盲、安慰剂对照的随机研究，以确定逆转苯二氮类药物镇静作用的氟马西尼的最小有效剂量。他们的结论是，3毫克氟马西尼产生的逆转持续时间比任何较低剂量产生的逆转持续时间都要长。0.2毫克剂量导致受试者之间的变异性最大，仅部分逆转。

大多数情况下，治疗是通过静脉推注0.1-0.3 mg氟马西尼开始的。每30-60秒再滴定0.1-0.3毫克的剂量，直到患者苏醒或达到最大剂量(3毫克)。几位作者认为，单纯苯二氮卓类中毒的患者需要小剂量的氟马西尼(0.5-0.7毫克)才能完全唤醒，而混合药物中毒的患者需要更大的剂量，范围在0.8-2毫克之间。Lheureux和他的同事表明，当试图逆转混合药物毒性的复发时，氟马西尼变得越来越不有效。

其他作者建议，在30秒内给予0.2毫克的初始剂量，在给药后不到2分钟内就会看到效果。然而，在某些情况下，可能需要更长的时间才能看到完全的效果。0.3毫克的重复剂量可以在第一次注射后30秒给予。随后的0.5毫克递增剂量可以每隔一分钟给予一次，最大总剂量为3毫克。Hojer和Baehrendtz指出，氟马西尼的最佳剂量似乎是0.5-2毫克。在儿科人群中，0.01-至0.02-mg/kg剂量已成功地用于逆转苯二氮类药物引起的呼吸暂停。重要的是从最低有效剂量开始，然后进行滴定，以达到所需的意识水平。

1985年，Hofer和Scolo-Lavizzarri报道了13例成人患者使用氟马西尼治疗，这些患者是由于自我诱导的单纯苯二氮卓类药物过量或苯二氮卓类药物与其他药物的联合使用而住院的。他们宣布单纯苯二氮卓类中毒的患者通常在1至2分钟内单次服用氟马西尼后完全清醒。在混合药物过量的情况下(与阿片类药物或其他对氟马西尼无效的镇静催眠药共同摄入)，给药氟马西尼能够“揭开”苯二氮类药物的成分，但通常需要更大的剂量，这一结果后来也得到了凯利和他的同事的证实。

有关最佳剂量的证据是有限的，制造商(罗氏公司）建议初始剂量为0.2毫克，15秒内给予。正如建议的那样，更谨慎的方法是在1分钟内以0.1毫克的剂量（或0.01毫克/千克）小心地滴注氟马西尼，直至达到效果或发生并发症。我们确实同意这种方法，因为它由于给药速度较慢，似乎更安全。如果病人在注射结束后最多10分钟内没有反应，而且剂量足够大，就可以断定可能涉及苯二氮卓以外的因素和情况。一些报告提到，病人逆转的剂量高达20毫克，但由于并发症的风险很高，我们强烈建议不要使用如此大的剂量。

2.5.4持续滴注

单次服用氟马西尼的效果持续不到一小时。因此，应仔细监测需要氟马西尼的昏迷患者，并根据需要进一步静脉注射氟马西尼或氟马西尼。使用氟马西尼最常见的副作用是20%至100%的患者再次镇静，这主要是由于氟马西尼的半衰期较短，与苯二氮类药物及其活性代谢物的较长半衰期相比，半衰期为41至79分钟。值得一提的是，与其他药物毒性一样，BZD过量的半衰期也会随着药物消除机制的饱和而增加。如果不静脉输注氟马西尼，患者可能会在治疗过程中昏迷长达14天。

不同的研究证实了静脉输注氟马西尼在保持患者警觉和定向以及防止意识丧失引起的副作用方面具有保护性和可接受的效果。Hojer和他的同事证明，大约三分之一的严重苯二氮卓类中毒患者在有效注射氟马西尼后不久就会恢复昏迷，因此建议继续输注，特别是当发现明显的严重镇静或换气障碍的迹象时，尤其是老年患者。

Razavizadeh和他的同事评估了总共60名纯粹的苯二氮卓类中毒患者，并提到，尽管接受和停止注射氟马西尼的两组患者的住院时间没有差异，但输注组的插管需求显著减少。他们的患者中没有人经历癫痫发作或心律失常，其中一名没有接受氟马西尼输注的患者没有存活。

Burton和他的同事根据患者的反应调整了氟马西尼的输注剂量，剂量从0.15 mg/h增加到0.3 mg/h，我们认为这是一个出色的方法，因为它足够慢，可以在看到反应之前防止不必要的高剂量，而且可以在出现并发症的第一个迹象时停止给药。然后可以逐渐停止输液，以防止再次镇静，而不是突然停止。有潜在疾病、年龄较大、对氟马西尼有初步反应后重新陷入深度昏迷状态的患者应在重症监护病房进行治疗。

最后总结，无论是否给予氟马西尼，苯二氮类药物中毒的主要治疗方法都是保守的，使用活性碳(如果患者已经足够早到)，监测生命体征，防止吸入，以及呼吸支持。包括氨茶碱在内的其他治疗。当患者对氟马西尼没有反应时，可以考虑MARS，但由于昏迷时间增加，患者发生并发症的风险增加。

出处：飞雪梅香公众号

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