双城童「话」——中美两地儿科专家跨洋共话儿童实体瘤精准治疗

每年的4月15日~4月21是我国的肿瘤防治宣传周。在今年的宣传周期间，我们邀请了中美两地四位儿科肿瘤领域的大咖录制了视频栏目——双城童「话」，希望通过此次跨洋对话，向中国儿童肿瘤领域的广大医生和小患者家属，普及儿童实体瘤精准治疗的前沿进展，共同守望更美好的明天。

我们邀请的四位大咖分别是：上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液及肿瘤科高怡瑾教授；首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤外科王焕民教授，美国费城儿童医院儿科肿瘤学 Theodore W. Laetsch 教授；以及首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤外科的成海燕教授。成海燕教授也是本次跨洋对话的主持人。

下面我们将用文字形式呈现本次跨洋对话中的一些精华内容，您可以点击文末的视频链接，观看完整视频。

成海燕教授：

在过去十几年里，儿童血液肿瘤治疗有了飞跃式发展，靶向治疗和免疫治疗给这个领域注入了新的活力。在儿童实体瘤领域，精准治疗是否也存在类似的机遇呢？

王焕民教授：

儿童恶性肿瘤很大一部分是白血病和淋巴瘤，约占总数的40%-45%[1]，其余大多为各系统的实体肿瘤。儿童实体瘤与成人癌症有显著差异。成人癌症常受衰老、生活习惯及环境因素，如吸烟和饮食的影响，主要为上皮性肿瘤。相比之下，儿童恶性肿瘤主要源自胚胎，被称为胚胎性肿瘤，其基因变异发生率较成人低，大约是成人的1/14[2]。

儿童肿瘤特征之一是染色体结构问题，尤其是基因融合。例如，在90%的Ewing肉瘤中存在EWSR1-FLI1融合，在90%的滑膜肉瘤中存在SS18-SSX1融合，婴儿型纤维肉瘤有超过90%的病例出现NTRK融合[1]。这表明基因融合在儿童肿瘤中占有重要地位。

长期以来，针对儿童实体瘤的靶向治疗药物缺乏。但近两年，以NTRK融合靶向药物拉罗替尼为代表的精准治疗药物在临床上显示出显著效果，给临床医生留下了深刻印象。未来，精准治疗将在儿童实体瘤治疗领域大有作为。

成海燕教授：

各类融合变异的确在特定儿童实体瘤进展中发挥着重要的作用，我想请高怡瑾教授为大家简单介绍一下NTRK融合基因。

高怡瑾教授：

NTRK基因包括NTRK1、NTRK2和NTRK3三个亚型，相应产生的蛋白分别为TRKA/B/C。在正常生理条件下，这些蛋白在神经系统发育中发挥着重要作用。然而，若发生基因融合，可触发细胞无限制增长，导致肿瘤形成。尽管NTRK基因融合在所有类型的肿瘤中整体发生率较低，仅为0.3%，但小于5岁的儿童肿瘤患者中，这一比率上升至2.28%[3]。

成海燕教授：

NTRK抑制剂拉罗替尼是一种高度选择性的全TRK抑制剂，也是首个获批的，同时针对成人和儿童开发的「不限癌种」治疗药物。请您为我们介绍一下拉罗替尼治疗儿童实体瘤的疗效和安全性数据。

王焕民教授：

在儿科肿瘤研究领域，国内的几个大的医疗中心都参与了相关研究，整体的数据显示，儿童NTRK融合阳性肿瘤的治疗效果可能超过成人。

2023年国际儿童肿瘤学会（SIOP）发表的一项拉罗替尼治疗儿童NTRK融合阳性实体瘤患者的长期随访结果，显示拉罗替尼在治疗儿童肿瘤方面，效果似乎比成人更胜一筹，ORR达到84%，中位PFS达到36.1个月，4年的的OS率甚至高达89%[4]。

虽然婴儿型纤维肉瘤对化疗具有中等敏感性，但化疗副作用不容忽视。所以当我们看到一款靶向药单独使用能有如此好的疗效，而且安全性非常优良，作为临床医生我们是很激动的。

所以综合来看，以拉罗替尼为代表的NTRK抑制剂目前已经显示出稳定长久的疗效，基于既往的研究结果，《NCCN儿童中枢神经系统肿瘤指南（2023年v2版）》推荐NTRK抑制剂作为NTRK融合阳性的复发或进展性儿童CNS肿瘤患者的优选治疗方案[5]。《加拿大儿童患者TRK融合肿瘤的生物标志物检测和治疗共识》也推荐[6]，对于特定缺乏有效治疗方式的晚期NTRK融合阳性儿童肿瘤，如IFS、高级别神经胶质瘤等，应将NTRK抑制剂作为一线系统治疗选择。

成海燕教授：

目前也有研究在进一步探讨拉罗替尼对于初始未经治疗的NTRK融合阳性儿童实体瘤患者的疗效和安全性，您能为我们分享一下相关研究的情况吗？

Laetsch 教授:

我们正在通过儿童肿瘤组织（Children's Oncology Group）进行一项名为ADVL 1823的试验。这项研究旨在评估拉罗替尼治疗未经局部控制的婴儿型纤维肉瘤患者的疗效。去年我们在美国临床肿瘤学会（ASCO）上发布了ADVL 1823试验的初步成果，六个治疗周期内的总体缓解率达到了94%[7]。

此外，CONNECT联盟的试验，正在评估拉罗替尼治疗NTRK融合阳性的高级别胶质瘤患者的疗效，如果单一药物治疗反应不足时，可以考虑加入化疗。除此之外，我们也在探索将拉罗替尼作为NTRK融合阳性的甲状腺癌患者的一线治疗方案，评估拉罗替尼是否能增强放射性碘治疗的敏感性。

高怡瑾教授：

我想请教一下Laetsch教授，NTRK融合可以在软组织肿瘤里面发生，也可以在脑瘤或其他儿童实体瘤中发生，这些患者可能会遇到不同专科的医生，如何去跟这些专业的医生沟通，使他们能够接受新的治疗方式。

Laetsch 教授:

这是一个很好的问题。我们采取的一个方法是，设立每周一次的分子肿瘤研讨会。我们可以让神经肿瘤学家、治疗白血病、淋巴瘤的医生和我这样的实体肿瘤医生聚在一起，回顾本周进行肿瘤分型的每一个病人。我认为这非常有助于我们相互了解各个学科中开放的临床试验。

成海燕教授：

我们知道免疫组化，FISH、NGS等多种方法都可以用于NTRK融合的检测，不同的方法也各有优缺点，目前在您的临床实践中，针对不同的儿童实体瘤类型，如何采用不同的检测策略？

Laetsch 教授:

我们将肿瘤根据NTRK融合的频率分为高频和低频两类。对于高频NTRK融合的肿瘤，免疫组化、FISH或者NGS等多种检测方法都适用。但对于NTRK融合频率较低的肿瘤，我们通常推荐使用NGS。因为NGS不仅可以识别出罕见的NTRK基因融合，还能检测出其他潜在的可靶向基因变异[8]。

如果无法对所有癌症患者进行分型，我尤其建议重点关注软组织肉瘤、胶质瘤和甲状腺癌患者，因为这些肿瘤中融合最为常见。

成海燕教授：

下面我想聚焦到NTRK融合阳性儿童实体瘤的精准治疗实践上，请各位大咖分享一下具体的诊疗经验和面临的挑战。

高怡瑾教授：

我想在病人治疗过程当中，一个是检测能否发现靶点，另外一个就是发现了靶点，病人需要使用药物的时候，我们希望整个社会能够对儿童患者有一个很大的支持，希望他们不要因为经济原因而无法使用最适用的疗法。所以社会整个慈善、医保都是非常重要的。

王焕民教授：

我们的中国抗癌协会儿童专委会（Chinese Children's Cancer Group，CCCG），也包括我们中国研究型医院协会，儿童肿瘤专业委员会（CRHA-COC），实际上我们的这些同道们都在努力地去研究。我们还特意为精准医学发起了一个儿童肿瘤未来计划。

以NTRK靶点为例，我们婴儿型纤维肉瘤90%以上都存在这个靶点，那么如何让这些孩子得到科学有效的治疗。如果今天可以看到一个单药一线治疗可能达到44%的完全缓解率[9]，我们就有很大的可能性，在未来对特定的患者豁免手术，这对于外科医生是求之不得的。

成海燕教授：

目前国内正在开展NTRK抑制剂的4期临床试验，我们也想请王主任分享一下相关的情况。

王焕民教授：

TRK抑制剂上市以后的研究得到全国儿科同道的大力支持，感谢大家的热情。我们在试验过程当中，也深切地感受到了来自家长的这种迫切的需求，和对治疗效果的期待。

成海燕教授：

儿童肿瘤作为一种罕见病，在药物开发和临床试验设计方面都面临着一系列的挑战。我想请Laetsch教授分享一下，目前在儿童肿瘤临床试验设计中的一些前沿趋势。

Laetsch 教授:

我们采取的第一项策略是合并患者群体。例如，在获得FDA批准的拉罗替尼关键性试验中，我们包括了儿童和成人患者，这种做法加速了拉罗替尼的开发。

除此之外，我们还采用了组织学不受限的试验策略，即针对特定分子生物标志物进行试验，而非特定于某一类型的肿瘤。第三，在这个领域，大部分药物的批准基于非随机临床试验。最后，我认为特别需要强调的是国际合作的重要性，这将极大加速药物的开发。

在本次跨洋对话中，四位大咖就儿童实体瘤精准治疗的临床研究进展与临床实践中面临的机遇和挑战进行了深入透彻地分享，干货满满，精彩纷呈。以上就是我们此次跨洋对话的文字精选内容，了解全部精彩内容请点击下方视频链接观看。

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*仅供医学专业人士阅读

参考文献：

[1]Blattner-Johnson, M., Jones, D. T. W., & Pfaff, E. (2022, September). Precision medicine in pediatric solid cancers. Seminars in Cancer Biology. Elsevier BV.

[2]Gröbner, S. N., ICGC PedBrain-Seq Project, Worst, B. C., Weischenfeldt, J., Buchhalter, I., Kleinheinz, K., ... ICGC MMML-Seq Project. (2018, February 28). The landscape of genomic alterations across childhood cancers. Nature. Springer Science and Business Media LLC. http://doi.org/10.1038/nature25480

[3]Westphalen, C. B., Krebs, M. G., Le Tourneau, C., Sokol, E. S., Maund, S. L., Wilson, T.R., ... de Braud, F. (2021, July 20). Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population. npj Precision Oncology. Springer Science and Business Media LLC. http://doi.org/10.1038/s41698-021-00206-y

[4]Federman N, et al. Poster presentation at SIOP 2023: Abstract 339.

[5]Gajjar A, Mahajan A, Abdelbaki M, Anderson C, Antony R, Bale T, Bindra R, Bowers DC, Cohen K, Cole B, Dorris K, Ermoian R, Franson A, Helgager J, Landi D, Lin C, Metrock L, Nanda R, Palmer J, Partap S, Plant A, Pruthi S, Reynolds R, Ruggieri P, Stearns D, Storm P, Wang A, Warren K, Whipple N, Zaky W, McMillian NR, Pluchino LA. Pediatric Central Nervous System Cancers, Version 2.2023, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. JNatl Compr Canc Netw. 2022 Dec;20(12):1339-1362. doi: 10.6004/jnccn.2022.0062. PMID: 36509072.

[6]Perreault, S., Chami, R., Deyell, R. J., El Demellawy, D., Ellezam, B., Jabado, N., ... Yip, S. (2021, January 9). Canadian Consensus for Biomarker Testing and Treatment of TRK Fusion Cancer in Pediatric Patients. Current Oncology. MDPI AG.

[7]Laetsch, Theodore Willis, et al. "Phase 2 study of larotrectinib in children with newly diagnosed infantile fibrosarcoma (IFS): Children’s Oncology Group (COG) ADVL1823 cohort A." (2023): 10008-10008.

[8]Albert CM, Davis JL, Federman N, Casanova M, Laetsch TW. TRK Fusion Cancers in Children: A Clinical Review and Recommendations for Screening. J Clin Oncol. 2019 Feb 20;37(6):513-524.

[9]Hong DS, et al. Poster presentation at ESMO 2023: Abstract 667P.