强生/传奇生物CAR-T疗法获欧盟批准；阿尔茨海默病干细胞疗法完成首例患者给药…… | CGT周报

▎药明康德内容团队编辑

近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。欧盟委员会批准强生（Johnson & Johnson）与传奇生物（Legend Biotech）联合开发的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法Carvykti用于二线治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。两款基因疗法公布积极初步数据，分别用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）和1型脊髓性肌萎缩症。用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病患者的自体Wnt激活脂肪来源干细胞（RB-ADSC）的1期临床试验已完成首例患者输注。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

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———✦研发进展✦———

◇ 由Genethon与伦敦大学皇家霍洛威学院团队和巴黎肌肉研究所合作开发的DMD候选基因疗法GNT0004的1/2/3期临床试验的初步数据积极。截至目前，已有5名年龄在6至10岁之间的患者接受了GNT0004治疗，其中2名患者接受了第一剂量水平的治疗，3名患者接受了第二剂量水平的治疗。初步的安全性和药效学结果表明，GNT0004与短暂免疫预防治疗相结合具有良好的耐受性，在微肌营养不良蛋白表达和功能改善方面也有疗效。

接受第二剂量水平的患者在注射GNT0004后的第8周时，免疫组化检测结果显示，最高有85%的肌纤维表达微肌营养不良蛋白（平均54%；范围15%-85%），并重建了肌营养不良蛋白相关蛋白质复合体。这种表达与每个肌纤维核中的转基因拷贝数量显著相关，最高可达2.4（平均1.2；范围0.4-2.4）。治疗后第12周时，患者肌肉损伤的生物标志物肌酸磷酸激酶的水平下降了50%-87%（平均74%）。此外，队列2中首位患者的一年疗效结果积极，NorthStar门诊评估量表（NSAA）得分明显改善，其他功能评估（10米步行测试和起立能力）也呈现出积极的趋势。

GNT0004是一种基于腺相关病毒8（AAV8）载体的基因疗法，含有一个缩短但功能正常的DMD基因（hMD1），编码杜氏肌营养不良患者缺乏的蛋白质——肌营养不良蛋白。hMD1转基因由Spc5.11启动子驱动，可在骨骼肌和心肌等关键组织中表达。

◇ Exegenesis Bio公司公布了其用于治疗1型脊髓性肌萎缩症的重组AAV基因疗法EXG001-307的1/2期临床试验的疗效和安全性数据。EXG001-307低剂量组患者在用药3至6个月后实现了头部控制，在用药11个月后无需外部辅助即可保持坐姿。中剂量组中的首位患者在用药3个月后就能在辅助下保持坐姿。安全性方面，EXG001-307具有高耐受性，无剂量限制性毒性，无>2级疗法相关严重不良事件，无>1级转氨酶或心肌酶升高。

EXG001-307具有独特的AAV设计，包括一个新颖的pro-NS启动子，与目前可用的基因疗法相比，可在目标脊髓组织中实现高表达，并减少在肝脏和心脏这类非目标组织中的表达。

◇ Krystal Biotech公司宣布，其评估吸入式基因疗法KB707的1期临床试验已完成首例患者的给药。KB707基于一种改良的HSV-1载体，旨在向肺部递送编码人类白细胞介素-12（IL-12）和白细胞介素-2（IL-2）的基因，用于治疗肺部局部晚期或转移性实体瘤患者。

◇Regeneration Biomedical公司宣布，其用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病患者的自体Wnt激活脂肪来源干细胞RB-ADSC的1期临床试验已完成首例患者输注。RB-ADSC是Wnt激活的脂肪源性干细胞，取自患者自身的脂肪组织。采集后，干细胞在体外进行培养和扩增，筛选出Wnt表达的干细胞，然后通过植入位于头皮下、可直接进入大脑的一个侧脑室的Ommaya储存器重新输回患者体内。在两种动物模型中的研究结果表明，注入脑室系统的干细胞会自行分布到大脑实质中。此外，没有观察到炎症、脑脊液循环受阻或其他安全信号。

◇ 欧盟委员会批准强生与传奇生物联合开发的CAR-T细胞疗法Carvykti（ciltacabtagene autoleucel）用于治疗RRMM成人患者，这些患者之前曾至少接受过一种治疗，包括蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）。患者在最后一次治疗中疾病进展，并对来那度胺（lenalidomide）耐药。

此次批准主要基于一项国际、随机、开放标签的3期研究CARTITUDE-4的数据。该研究结果表明，在既往接受过1-3线治疗的来那度胺耐药的RRMM成人患者中，接受Carvykti治疗相比于接受两种标准治疗方案（SOC），患者的无进展生存期改善有统计学和临床意义。研究中的SOC包括泊马度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd）或达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松（DPd）。

◇ 天泽云泰（Vitalgen）宣布该公司及其全资子公司泰昶生物自主研发和生产的1类新药VGN-R09b在中国，拟开发治疗原发性帕金森病（PD）和芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症。VGN-R09b使用重组AAV作为基因治疗载体，以递送有功能的AADC为基础，旨在恢复多巴胺的生成，从而发挥相应的潜在治疗作用。该产品通过局部纹状体注射的方式，使药物能够直接作用于发病部位，减少全身给药剂量，从而减少相应的免疫不良反应。

◇ 浙江大学医学院附属第一医院黄河院长团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了，其结果显示，在没有进行药物骨髓消融或移植物抗宿主病（GVHD）预防情况下，序贯CD7 CAR-T细胞治疗和半相合造血干细胞移植（HSCT）治疗总体是安全有效的。患者的1年总生存率和无病生存率分别估计为68%和54%。

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———✦融资、合作、M&A✦———

◇ Lexeo Therapeutics公司宣布已与康奈尔大学签署一项内部许可协议，旨在加速开发用于治疗弗里德里希共济失调（Friedreich ataxia，FA）相关心肌病的候选基因疗法LX2006。根据此许可协议，Lexeo公司获得包括对LX2006治疗FA心肌病的1a期临床试验中当前及未来数据的使用权等在内的多项权利。目前，已有11名受试者接受了该治疗，治疗时长最长者达到18个月。在安全性方面，目前尚未发现任何与治疗相关的严重不良事件。

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参考资料：

[1] First Clinical Trial Results of Gene Therapy (GNT0004) for Duchenne Muscular Dystrophy Presented at International Myology 2024 Congress. Retrieved April 24, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240423774806/en

[2] Exegenesis Bio to Present 9-Patient Data from a Phase 1/2 Clinical Trial of EXG001-307, a Novel rAAV Gene Therapy for Spinal Muscular Atrophy (SMA) Type 1: Improved Head Control and Sitting Without External Assistance. Retrieved April 24, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240425546173/en/

[3] Krystal Biotech Announces First Patient Dosed in Phase 1 Clinical Trial of Inhaled KB707 for the Treatment of Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors of the Lung. Retrieved April 24, 2024, from https://ir.krystalbio.com/news-releases/news-release-details/krystal-biotech-announces-first-patient-dosed-phase-1-clinical-0

[4] Hu Y, et al., (2024). Sequential CD7 CAR T-Cell Therapy and Allogeneic HSCT without GVHD Prophylaxis. N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa2313812.

[5] 首个国产自主研发用于治疗原发性帕金森病和芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症的基因治疗药物VGN-R09b中国获批临床. Retrieved April 19, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/B2BKgGVJPYZw8tBa6pyfew

[6] 傳奇生物宣布歐盟委員會批准 CARVYKTI 用於復發難治性多發性骨髓瘤患者二線治療. Retrieved April 24, 2024, from http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode=01548&announcementId=1219751052&orgId=9900031758&announcementTime=2024-04-23

[7] Regeneration Biomedical Doses First Patient in a First-in-Human Phase I Clinical Trial of Stem Cell Therapy delivered directly into the brain of Patients with Alzheimer’s Disease. Retrieved April 24, 2024, from https://pipelinereview.com/regeneration-biomedical-doses-first-patient-in-a-first-in-human-phase-i-clinical-trial-of-stem-cell-therapy-delivered-directly-into-the-brain-of-patients-with-alzheimers-disease/

[8] CAR T cell therapy targeting HER2 antigen shows promise against advanced sarcoma in phase I trial. Retrieved April 24, 2024, from https://www.eurekalert.org/news-releases/1042077

[9] Lexeo Therapeutics Announces License Agreement to Accelerate Development of LX2006 for the Treatment of Friedreich Ataxia Cardiomyopathy. Retrieved April 24, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/04/22/2866762/0/en/Lexeo-Therapeutics-Announces-License-Agreement-to-Accelerate-Development-of-LX2006-for-the-Treatment-of-Friedreich-Ataxia-Cardiomyopathy.html

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