《细胞》发表肿瘤免疫新靶点—IGSF8，寻百会生物发现！

▎药明康德内容团队编辑

日前，寻百会生物（GV20 Therapeutics）在《细胞》（Cell）杂志上发表了一篇题为“IGSF8 is an innate immune checkpoint and cancer immunotherapy target”的文章。这项研究揭示了一个“抗癌”新靶点——一种新型的免疫检查点IGSF8。寻百会生物的联合创始人肖腾飞博士与刘小乐博士（Xiaole Shirley Liu）以及首席信息官胡熙浩博士为论文共同通讯作者。

目前，寻百会生物开发的IGSF8（GV20-0251）抗体治疗肿瘤的临床试验已经顺利获得美国FDA的新药临床研究（IND）许可，正处于1期临床研究阶段。那么IGSF8与癌细胞之间到底有何联系？靶向IGSF8的疗法又有望解决目前肿瘤免疫治疗中面临的哪些难题呢？

众所周知，免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）已经成为一种革命性的肿瘤免疫疗法，在多种癌症类型中展现出持久的临床反应。然而，目前的ICB治疗仅使少数癌症患者受益，仍有大量患者对现有免疫治疗响应不佳。其中一个重要原因，便与I型主要组织相容性复合物（MHC-I）相关。

MHC-I就像是细胞的展示窗口，它们可以与细胞内的抗原肽结合，并将这些肽段递呈到细胞表面。这样，杀伤性T细胞通过识别这些抗原肽，就能读懂细胞内部的健康状态，并消灭那些癌变的异常细胞。

相关文献报道，由于DNA突变、RNA下调、表观遗传沉默等因素，在超过65%的肿瘤中，MHC-I分子表达缺失了。抗原递呈存在缺陷的肿瘤无法被T细胞识别、破坏，这些“冷肿瘤”也成为肿瘤免疫治疗的一大难点。

有趣的是，我们的免疫系统其实存在对付MHC-I缺失的机制：在体内巡逻的自然杀伤（NK）细胞可以识别并且攻击由于病毒感染等原因而缺少MHC-I的细胞。然而，目前癌症免疫学中面临的一个主要难题是：为什么具有MHC-I缺陷的肿瘤却不能被NK细胞杀死呢？

来自寻百会生物的研究团队找到了答案。研究团队在《细胞》（Cell）杂志的最新论文中发现：

（1）IGSF8在肿瘤中的表达和MHC-I表达在多种癌症中呈现相反或者互补的关系。

（2）IGSF8可以通过结合NK细胞上的MHC-I受体（人与小鼠的NK细胞受体分别为KIR3DL2和Klra9），替代MHC-I分子在肿瘤细胞上抑制NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。在肿瘤细胞上敲除IGSF8，可以提升NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。

（3）寻百会团队利用公司的STEAD AI平台从头设计了针对人和鼠IGSF8都具有高亲和力的抗体IGSF8.06。该抗体可以阻断IGSF8与NK受体的相互作用。

（4）IGSF8.06抗体还可以增强NK细胞对不同种癌细胞的杀伤，而且IGSF8.06抗体与PD1抗体的联用具有显著的协同效应。

IGSF8是免疫球蛋白超家族中EWI亚家族的一员。 在筛选出IGSF8之后，为了进一步明确IGSF8在肿瘤免疫逃逸中的作用，研究团队通过一系列体外细胞实验发现，肿瘤细胞表面的IGSF8可以通过抑制NK细胞脱颗粒（degranulation）进而逃避NK细胞介导的细胞毒性。

在不同类型的肿瘤细胞系中，IGSF8的缺失促进了NK细胞的杀伤作用，表明IGSF8在不同癌症中具有广泛抑制功能；在随后的小鼠荷瘤实验中，研究团队进一步验证敲除IGSF8可以显著抑制肿瘤的生长，表明IGSF8是NK细胞检查点和新型免疫治疗靶点。

接下来，研究团队发现KIR3DL2的缺失会降低IGSF8与NK细胞的结合能力。随后的实验也证实，IGSF8和人类NK细胞上的KIR3DL2受体存在特定的相互作用，这种相互作用抑制了NK细胞介导的细胞毒性。与此类似，Klra9是小鼠NK细胞的IGSF8受体，其与KIR3DL2在对NK细胞的调控中发挥着保守功能。

研究团队还采用生物信息学分析与实验相结合的方式，证实了IGSF8主要在神经元组织中表达，它的敲除并不影响正常细胞的存活。生物信息学数据显示，IGSF8的过表达也与许多肿瘤细胞的低抗原呈递、低免疫浸润和较差的临床预后相关。

基于对IGSF8-KIR3DL2免疫检查点信号轴的发现，寻百会团队利用公司的STEAD AI平台从头设计了针对人和鼠IGSF8都具有具有高亲和力的单克隆抗体IGSF8.06。通过多个小鼠肿瘤模型实验，研究人员验证了IGSF8.06抗体可以阻断IGSF8与NK受体KIR3DL2的相互作用，从而增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。

▲IGSF8.06抗体促进NK细胞体外对肿瘤细胞杀伤（图片来源：参考资料[1]）

▲IGSF8.06抗体与PD1抗体的联用治疗荷瘤小鼠（图片来源：参考资料[1]）

最后，研究团队进一步评估了IGSF8.06抗体与PD1抗体联合治疗黑色素瘤、肺癌、结肠癌和乳腺癌等不同肿瘤模型的效果。结果在所有的肿瘤模型中，两种抗体联用的治疗效果均超过了IGSF8.06单一疗法，展现出显著的协同效应。RNA-seq分析还表明，IGSF8.06治疗增加了NK细胞介导的细胞毒性、抗原加工和递呈、细胞黏附分子以及T细胞信号转导。

▲研究机制示意图（图片来源：参考资料[1]）

综上所述，IGSF8作为一个全新的免疫检查点，能够抑制NK细胞的细胞毒性，可以成为一个抑制肿瘤免疫逃逸的新靶点。针对IGSF8的单克隆抗体，无论是单独使用或与PD1抗体联合应用，在多个小鼠肿瘤模型中都显示出不错的治疗效果。

参考资料：

[1] Li et al. IGSF8 is an innate immune checkpoint and cancer immunotherapy target. Cell (2024). https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.039

[2]Cell | 寻百会生物发现“抗癌”新靶点：全新免疫检查点IGSF8. Retrieved Apr 24, 2024 from https://mp.weixin.qq.com/s/HMunacNd_4nxY4xylZhKFg

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