2024心房颤动临床规范化治疗 I 何建桂、张赛丹、白瑾、丁春华教授：关注特殊人群抗凝，加强房颤综合管理

3月28日，由北京中康联公益基金开展的2024年心房颤动临床规范化诊疗继续教育项目成功召开。中山大学附属第一医院何建桂教授担任会议主席，中南大学湘雅医院张赛丹教授、北京大学第三医院白瑾教授和北京大学航天中心医院丁春华教授就特殊人群抗凝治疗策略、房颤患者全程管理等话题展开探讨。

张赛丹教授：对于高出血风险人群，NOAC在疗效和安全性方面优于华法林

出血是房颤患者抗凝治疗的最主要风险。虽然华法林费用低，但基于循证医学证据，非维生素K拮抗剂类口服抗凝药（NOAC）在疗效和安全性方面优于华法林。所以近些年在不断推进非瓣膜性房颤患者尽量使用NOAC。2021年指南建议高出血风险房颤患者，如存在血小板减少、肿瘤、老年患者（尤其80岁以上患者）等，需相应减少NOAC剂量[1]。针对几类不同高出血风险患者的抗凝治疗建议如下：

01

颅内出血（ICH）患者

多项研究表明选择NOAC获益显著优于华法林，如ETNA AF研究[2]结果显示，接受艾多沙班治疗的房颤患者中，ICH病史不影响ICH再发风险，且无论是否伴有ICH病史，其主要临床事件发生率均相对较低。

02

消化道出血（GIB）患者

抗凝药物引起消化道出血的机制是综合性的，包括局部抗凝作用和全身性抗凝作用，及与凝血无关的局部生物效益（比如抑制粘膜愈合）[3]。一项大型荟萃研究[4]显示，对存在GIB病史的房颤患者，重启抗凝治疗显著降低栓塞事件和全因死亡风险，且不增加GIB复发风险。2021 EHRA NOAC实践指导[5]强调，GIB后NOAC抗凝的启动或重启需要多学科参与来决策。ENGAGE AF-TIMI 48东亚亚组研究[6]提示：艾多沙班60/30mg不增加东亚患者消化道出血风险[HR 0.91；95%CI 0.45-1.85]（图1）。2021年中国房颤指南[1]建议：对于胃肠道出血风险高的患者，可选择阿哌沙班、艾多沙班或低剂量达比加群酯（IIa，B）。

图1. 艾多沙班60/30mg不增加东亚患者消化道出血风险

03

高龄患者

从PREFER研究[7]（欧洲房颤注册研究）看，高龄患者抗凝治疗净获益显著，需要积极抗凝治疗。然而，在老年房颤患者中，年龄是影响出血风险的重要因素，≥80岁患者的大出血累积发生率是每100人年13.1，而≤80岁是4.7（P=0.009）[8]。一项荟萃分析[9]显示，对于≥75岁房颤患者，不同NOAC出血事件存在差异，与华法林相比，仅阿哌沙班与艾多沙班显著降低了患者大出血的发生风险（图2）。ENGAGE AF-TIMI 48老年亚组显示[10]，与控制良好的华法林相比，艾多沙班显著降低≥75岁、≥80岁、≥85岁房颤患者的大出血风险，HR分别为0.83（95%CI 0.7-0.99）、0.75（95%CI 0.58-0.98）和0.58（95%CI 0.34-0.95）。

图2. ≥75岁房颤（AF）患者使用不同NOAC，阿哌沙班和艾多沙班大出血风险低于华法林

何建桂教授表示，高出血风险的患者既要预防血栓栓塞，又要减少出血，需要多学科讨论，出血的病因、出血风险大小以及启动抗凝的时机等均需要谨慎考虑，针对具体情况具体对待，提高患者获益。

白瑾教授：从ESC2023最新研究探讨肿瘤患者抗凝治疗策略

肿瘤患者共病管理越来越重要，2023 ESC会议期间也更新了多个肿瘤患者抗凝相关的研究。两部分内容展开分享：

01

肿瘤合并房颤

房颤是肿瘤患者卒中风险增加的独立危险因素，丹麦的队列研究提示肿瘤合并房颤患者抗凝治疗的必要性。

2021年EHRA指南[5]提到此类患者抗凝管理框架，在治疗过程中需特别关注房颤相关的出血风险、抗凝剂的选择及加强患者保护等，并需多学科团队支持。中国台湾的真实世界研究[11]显示肿瘤不影响艾多沙班的抗凝优势。ENGAGE AF-TIMI 48研究肿瘤亚组[12]显示：肿瘤患者不影响艾多沙班的抗凝疗效和安全性；相比华法林/未合并肿瘤，肿瘤合并房颤患者应用艾多沙班显示多个疗效事件的更高获益趋势，出血风险也未显著升高（图3）。2022 ESC肿瘤心脏病学指南[13]建议：肿瘤合并房颤且CHA2DS2-VASc评分≥2（男性）或≥3（女性）的癌症患者预防系统性栓塞/卒中推荐进行长期抗凝治疗（I，C），肿瘤合并房颤且CHA2DS2-VASc评分=1（男性）或=2（女性）的癌症患者也可考虑长期抗凝治疗（IIａ，C）。

图3. 各疗效终点上，合并肿瘤未显著影响艾多沙班在房颤患者中抗凝疗效

02

肿瘤合并深静脉血栓

对肿瘤相关静脉血栓栓塞（VTE）的患者，来自丹麦的大样本长期随访研究提示[14]，相较于普通人群，肿瘤患者VTE发生风险升高1.34-4.16倍。日本COMMAND VTE研究[15]显示：相比华法林，接受NOACs抗凝的合并肿瘤的VTE患者，具有显著更低的5年VTE复发率（P<0.001）和大出血发生率（P=0.04）。Hokusai-VTE Cancer研究[16]：肿瘤患者VTE抗凝治疗后的复发性VTE或大出血的复合终点事件，艾多沙班非劣于达肝素。对于抗凝时长，ONCO DVT研究[17]结果给出了比较好的提示：如图4所示，对于肿瘤合并孤立性远端DVT患者，相比3个月艾多沙班抗凝，12个月艾多沙班抗凝显著降低（OR 0.13；95%CI 0.03-0.44）症状性VTE复发或VTE相关死亡风险，且未显著增加大出血风险（OR 1.35；95%CI 0.75-2.41）。

图4. 与3个月抗凝相比，12个月艾多沙班抗凝显著降低症状性VTE复发或VTE相关死亡风险

何建桂教授表示，肿瘤合并房颤和肿瘤合并深静脉血栓，这类特殊患者血栓栓塞和出血的风险显著增加，其抗凝药物的选择需结合不同时期患者的病情，且抗凝药物和抗癌药物之间的相互作用也会对患者造成影响，因此治疗很难把控。

丁春华教授：新研究为房颤全程管理提供了更多证据

ESC2023会议期间发布了大量研究聚焦房颤患者综合管理，包括房颤筛查、导管消融和抗凝管理。

01

房颤筛查

房颤筛查对提高检出率、改善房颤管理非常重要。如mAFA II扩展队列研究[18]前瞻性视角探讨了房颤的发生发展过程，采用可穿戴设备监测人群导致房颤新发的三种心血管风险因素，结果显示，可穿戴设备有助于检测风险因素、OSA、高血压、频繁异位心律，这些因素可能在5个月内进展为AF，要求对心血管风险进行有效的主动管理，以降低AF负荷。

中国江苏农村地区房颤筛查及现状调查是一项非常有意义的工作，在政府牵头对≥65岁的农村人口进行健康体检中，使用单导联心电图确诊房颤，结果显示[19]显示，房颤总检出率为4.3%(810/18712)，对于已确诊的房颤患者，10.9%(40/367)的患者使用口服抗凝药物，只有7.3%的乡村医生具有房颤综合护理管理的知识或能力。目前以乡村医生为主导的中国农村医疗体系远未实现最佳的房颤管理，提高乡村医生对房颤患者的管理能力任重而道远。

02

导管消融

消融是目前房颤的首选治疗手段之一。CAPLA研究亚组[20]分析旨在评估单独肺静脉电隔离（PVI）或PVI联合左房后壁消融（PWI）对持续性房颤患者的疗效，发现在左房后壁快速电活动的患者中（图5），PVI+PWI术式提高了无房性心律失常率（56.4% vs. 38.6, P=0.03）。DECAAF II亚组[21]分析旨在评估单独PVI或PVI联合核磁共振（MRI）引导下纤维化消融治疗房颤的疗效，证实在年轻（＜58岁）房颤患者中，后者联合术式使房颤复发风险降低56%，其他改善还包括消融后疤痕形成、残存纤维化程度，但对≥58岁的房颤患者未显示疗效益处。

图5. CAPLA研究亚组分析

CIRCA-Progress研究旨在评估接触力引导射频消融或冷冻球囊消融（CRYO）对药物难治性阵发性房颤患者的长期疗效（中位随访944.0天），结果显示两种消融方案下患者的房性快速性心律失常发作风险及房颤负荷降低程度保持相当，但CRYO治疗组患者进展为持续性房颤的风险显著升高11-17倍[22]。射频消融和CRYO是以消融能量来源进行区分的两种术式，以肺静脉隔离为消融终点的研究中两者具有相似的安全性及有效性。

03

抗凝管理

房颤患者的栓塞预防至关重要，抗凝治疗是预防栓塞的主要手段。ESC一篇会议报告[23]给出的直接口服抗凝剂（DOAC）抗凝出血评分具有显著更高的预测效率（图6）。新评分工具的总分范围为0-10分，纳入年龄、肾功能、体重、卒中或栓塞史、糖尿病、高血压、抗血小板药物、非甾体抗炎药物、出血史和肝功能共10个变量，作为专门针对NOACs抗凝的出血评分系统，有望辅助抗凝策略优化工作，但仍待在后续临床试验中加以验证。

图6. DOAC评分的预测性能强于HAS-BLED评分

香港房颤抗凝预防卒中的十年（2012-2022）趋势分析[24]发现，新发房颤年化发生率基本稳定，NOACs使用率大幅提高（由6.2%至41.0%），VKA使用率大幅降低（由9.1%至3.5%），缺血性卒中发生率由4.0%显著下降至0.6%（P<0.01）。该系列数据很好地呈现出NOACs进入临床后为整体房颤患者带来卒中风险控制水平的改善。

何建桂教授表示，2023 ESC提到房颤几个关注点：房颤筛查，通过对不同人群进行机会性筛查和系统性筛查以减少漏诊；导管消融方面，早期诊断早期治疗，此次分享了各种治疗方法的优劣势，为以后的工作提供了指导；抗凝方面，DOAC评分系统可能会提高大出血风险的筛查成功率，有待验证。

何建桂教授最后指出，对于高出血风险患者、肿瘤合并房颤和肿瘤合并深静脉血栓的患者，减少抗凝药物会增加卒中的风险，应选择合适的抗凝药物继续抗凝，同时纠正出血因素。多项新的临床研究也展示了如何提高房颤筛查率以及加强多学科管理，为房颤全程管理提供有力证据。

参考文献：

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22. Jason Guy Andrade. CIRCA-Progress - Atrial Fibrillation Progression after Cryoballoon or Radiofrequency Ablation.

23. Rahul Aggarwal. Development and validation of the DOAC Score: a novel bleeding risk prediction tool for patients with atrial fibrillation.

24. Wen sun, et al. 10-year trends in oral anticoagulation therapies and ischemic stroke among 157,583 patients with non-valvular atrial fibrillation. https://esc365.escardio.org/presentation/268664.

图片来源：2024年心房颤动临床规范化诊疗继续教育项目