用「线粒体移植」治疗帕金森病

今年 4 月 11 日是第 28 个“世界帕金森病日”。

另外，2024 年科学突破奖已于近日举办颁奖典礼，全球 11 名获奖者中有 8 名科学家因在帕金森病、囊性纤维化以及肿瘤等领域研究中取得的突破性进展而获得生命科学突破奖。

作为一种多发于老年人群的神经退行性疾病，帕金森病（Parkinson Disease，PD）已经成为继心脑血管疾病和肿瘤之后的中老年第三大“健康杀手”。据统计，全球目前约有 450 万帕金森病患者，平均每年新增确诊患者多达 6 万人。

帕金森病的发病机制极为复杂，目前研究发现包括线粒体功能障碍、氧化应激、蛋白质异常聚集以及免疫炎症等多种因素，导致患者出现一系列运动和精神症状。其中，线粒体功能被认为在帕金森病的发病机制中扮演关键角色，因此，开发线粒体疗法被视为是一种有前景的治疗策略。

围绕帕金森病疗法的开发，近期，来自韩国庆熙大学等的联合研究团队开发并测试了一种为细胞替换受损线粒体的新方法，试验显示线粒体注射后可有效减轻模型小鼠的帕金森病，且疗效与一种常见的抗震颤药物相当，为帕金森病的治疗提供了新策略。

（来源：Neurotherapeutics）

目前，这项研究已经以“Mitochondrial transplantation exhibits neuroprotective effects and improves behavioral deficits in an animal model of Parkinson's disease”为题发表在Neurotherapeutics上。

线粒体移植可缓解小鼠帕金森病

致病机制方面，先前大量研究表明，帕金森病的主要发病原因是大脑中黑质多巴胺能神经元（在控制运动功能方面起着至关重要的作用）的退化和死亡，同时，该病还与遗传因素、环境因素以及神经系统老化等多种因素密切相关。

就现阶段而言，帕金森病的治疗主要包括手术治疗和药物治疗。其中，手术治疗主要有神经核毁损术和脑深部电刺激术（DBS）等；药物治疗，比如单胺氧化酶 B 型抑制剂、多巴胺受体激动剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂等。

虽然现有的治疗方法能够控制或改善帕金森病患者的症状，但却难以从根本上治愈这种疾病，并且治疗过程中还可能出现严重副作用。比如，通过多巴胺前体左旋多巴（L-DOPA）治疗可以改善帕金森病患者的生活质量，但长期暴露于 L-DOPA 会导致患者不自主运动和运动障碍等。

因此，围绕帕金森病的治疗，业界需要开发副作用更小的新方法来阻止或减缓多巴胺能神经元的损伤，而靶向线粒体功能异常或许能为帕金森病带来有希望的治疗策略。

先前有研究显示，从各种细胞来源的线粒体可以在体外进入任何细胞类型，也可以在体内通过局部或全身注射转移到组织细胞中，同时研究人员也已证实，从各种类型的细胞中分离出线粒体并将其注射到体内将优先进入受损线粒体的细胞。

基于此，针对受损线粒体的“修复”，研究人员开发出另一种方法，试图将健康线粒体“移植”到受影响的细胞中并替代损伤的线粒体。

PN-101 是一款正在研究中的候选药物，作为一种基于人脐带间充质干细胞（UC-MSCs）的线粒体疗法，其通过介导核因子 κB（NFκB）信号通路的阻断，显示出较强的抗炎作用。目前该药物正处于针对多种适应症（比如多发性肌炎/皮肌炎等）的临床试验研究中。

▲图｜线粒体移植到 LUHMES 细胞中（来源：Neurotherapeutics）

在这项新研究中，研究人员测试了PN-101 药物针对帕金森病的治疗潜力。首先，他们将人脐带间充质干细胞的线粒体与一系列前体衍生的多巴胺能神经元样细胞共同培养。由于细胞可以摄取细胞外线粒体，他们检测到荧光标记的线粒体转移到了细胞中。

接下来，他们对经过各种神经毒素处理的细胞尝试了同样的方法，受损细胞类似于受帕金森病影响的神经元表现出形态异常，而他们用 PN-101 处理后发现显著提高了细胞的活性。

▲图｜PN-101 对神经毒素诱导的 LUHMES 细胞的神经保护作用（来源：Neurotherapeutics）

神经炎症是帕金森病等多种神经退行性疾病的主要标志，激活的小胶质细胞是大脑中的固有免疫细胞，能够分泌各种促炎分子导致疾病发生。研究中他们发现 PN-101 显著降低了几种炎症标志物，比如 IL-6 和 TNF-α 的 mRNA 表达或分泌。

静脉注射 PN-101改善了多巴胺能神经元的损失，并抑制了大脑中的小胶质细胞活化，并改善了在小鼠模型中观察到的 MPTP（一种用于制作动物帕金森病模型的化合物）诱导的运动功能衰退。

具体而言，当研究人员对小鼠静脉注射带荧光标记的线粒体时，他们发现线粒体主要被星形胶质细胞吸收，而不是被多巴胺能神经元或小胶质细胞吸收，尽管如此，PN-101 依然缓解了帕金森病小鼠模型的运动缺陷，与阳性对照组（L-DOPA 药物）的疗效相当，并且在小鼠毒素诱导的帕金森病模型中，PN-101在逆转神经元损失方面优于 L-DOPA，它还将小胶质细胞的激活减轻到健康对照组的水平。

▲图｜PN-101 改善了 MPTP 诱导的帕金森病小鼠模型中的作用（来源：Neurotherapeutics）

总的来说，这项研究证明了 PN-101 疗法在体外和体内都能改善多巴胺能神经元细胞的损伤以及神经炎症，其中，外源性荧光标记的线粒体在体外转移到了多巴胺能神经元细胞中，在体内转移到了星形胶质细胞中。试验表明，PN-101 的线粒体成功地转移到多巴胺能神经元细胞中并逆转了神经毒素诱导的细胞毒性，降低了小胶质细胞中促炎细胞因子的 mRNA 表达和分泌。因此，PN-101 可以通过介导神经保护和抗炎作用有望被开发成为一种潜在的帕金森病治疗新方法。

业界围绕帕金森开发多类型疗法

作为细胞内负责产生能量的关键细胞器，线粒体通过氧化磷酸化过程产生 ATP，为细胞提供所需能量。线粒体功能障碍与多种疾病密切相关，包括神经退行性疾病、代谢综合征以及衰老等。

在帕金森病的发病机制中，线粒体功能受到损伤导致能量代谢异常，加剧了多巴胺能神经元的退化和死亡，因此理论上通过改善线粒体功能可缓解帕金森病的症状。近年来，线粒体疗法在治疗帕金森病的研究领域中正日益受到关注，这类药物在帕金森病模型动物中展现出一定的疗效，但仍需要进一步的临床研究来验证其针对人体的疗效。比如，上文所介绍的新研究中使用的 PN-101 线粒体疗法其实来自于PAEAN Biotechnology公司。

（来源：公司官网）

据了解，PAEAN Biotechnology 成立于 2013 年，总部位于韩国首尔，是一家专注于开发线粒体疗法的生物医药公司。据公开资料显示，PAEAN Biotechnology 于 2019 年完成了由 Hana Ventures 和 IMM Investment 参投的融资，融资金额未披露。

技术层面，该公司基于其开发的分离、储存和修饰线粒体技术平台开发出新型治疗方法，以攻克罕见疾病和肿瘤等，目前已开发出两种产品，分别为 MitoTherapy 和 Mitoceutical。

▲图｜管线布局（来源：公司官网）

作为该公司的核心管线之一，PN-101 隶属于该公司 MitoTherapy 产品系列。现阶段，该公司针对 PN-101 在难治性多发性肌炎（PM）和皮肌炎（DM）患者中正在开展1/2a 期临床试验，以研究其安全性和有效性。

除此之外，围绕帕金森病的治疗，业界也在开发其他疗法，比如，Aspen Neuroscience是一家专注于开发 iPSC 衍生的帕金森病自体神经元替代疗法的生物技术公司，其技术定位特点是使用了自体细胞开发个性化细胞替代品，因此无需使用免疫抑制疗法，另外该公司还在通过基因编辑修正关键遗传突变来治疗遗传性帕金森病患者。

▲图｜管线布局（来源：公司官网）

管线布局方面，该公司布局了两条管线，一条名为 ANPD001，基于 iPSC 衍生自体神经元替代疗法治疗散发性帕金森病；第二条名为 ANPD002，用于基因校正自体神经元治疗，主要针对与帕金森病发病相关的高风险遗传变异基因。

两条产品管线的适应症都是帕金森病，使用自体 iPSC 衍生神经元替代散发和遗传形式的帕金森病，其区别在于 ANPD001 用于治疗散发型帕金森病，此类一般认为不是由于基因突变所引起的，而 ANPD002 针对由基因变异所导致的帕金森病，先通过基因校正修复遗传突变，再进行神经元移植治疗。

素材来源官方媒体/网络新闻

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