阿斯利康、安进、石药集团等都在开发，“合成致死”新靶点PRMT5有何魔力？

▎药明康德内容团队报道

2024年AACR年会已经落下帷幕。公开资料显示，在今年年会现场，“合成致死”专场依然备受与会人士关注。“合成致死”是指两个非致死基因同时被抑制，导致细胞死亡的现象。利用这一机制找到肿瘤中的特异突变，再找到它的“合成致死搭档”，将有望特异性杀死癌细胞。众所周知的PARP抑制剂是首个利用“合成致死”概念在临床上取得成功的药物。

PARP抑制剂之外，科学家们也在探索一些其它的“合成致死”新靶点，以期给患者带来更多的治疗选择，PRMT5就是其中之一。据不完全统计，当前全球范围内已有10多款PRMT5抑制剂进入到临床试验阶段，研发公司包括阿斯利康（AstraZeneca）、安进（Amgen）、百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）、强生（Johnson & Johnson）、石药集团等公司。那么，PRMT5与疾病到底有何关联？针对该靶点的药物又有望惠及哪些患者？本文中就让我们一起来了解下。

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——✦PRMT5：“合成致死”新靶点✦——

PRMT的中文全称是蛋白质精氨酸甲基转移酶，它可催化靶蛋白上精氨酸残基的甲基化。根据文献，目前已发现了九个PRMT家族成员（PRMT1-9）。除PRMT8表达仅限于神经元外，其它PRMT成员一般在多种细胞和组织类型中以及跨物种中普遍表达。

PRMT5是Skb1（粟酒裂殖酵母）和Hsl7（酿酒酵母）的人类同源物，起初在酵母双杂交筛选中作为Janus激酶2（JAK2）的结合蛋白被发现，因此早期被命名为JBP1。随后研究发现，该蛋白其实是精氨酸甲基转移酶，且对多种底物包括髓鞘碱性蛋白、纤维蛋白以及组蛋白H2A和H4等具有体外催化活性，因此研究人员才将其更名为PRMT5[1]。

已有研究发现，PRMT5可参与许多细胞活动，包括细胞生长、迁移和发育等。临床和临床前研究表明，PRMT5可在多种癌症中高表达，包括胃癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌、淋巴瘤、膀胱癌、三阴性乳腺癌和髓系血液癌症等，其高表达会导致肿瘤细胞过度增殖，促进肿瘤生长。

2016年，两篇发表在《科学》（Science）上的文章首次报道了抑制PRMT5在甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失肿瘤中的“合成致死”效应[2-3]。研究发现，与PRMT5构成“合成致死”的基因是MTAP，它是一种抑癌基因，常在肿瘤中缺失。MTAP缺失会引起其反应底物甲硫腺苷（MTA）的积累，而MTA与PRMT5会结合形成PRMT5-MTA复合物，显著抑制PRMT5的活性。这些研究表明在MTAP缺失型肿瘤中抑制PRMT5活性有望杀死癌细胞，成为一种治疗癌症的新型策略。

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——✦十余款PRMT5抑制剂已进入临床阶段✦——

据文献报道，2015年，Epizyme公司和葛兰素史克（GSK）联合开发的EPZ015666（GSK3235025）是较早被开发出来的具有口服活性的PRMT5小分子抑制剂[4]。此外，两家公司还开发了EPZ015938（EPZ015666的类似物）。这些疗法展现了小分子抑制剂靶向PRMT5治疗的潜力，同时也为将PRMT5确立为抗癌治疗靶点奠定了基础。

不过随着PRMT5抑制剂的开发，研究发现大多第一代基于S-腺苷甲硫氨酸（SAM）和（或）底物进行设计的PRMT5抑制剂毒性（包括中性粒细胞减少症、贫血症和血小板减少症等）过高，安全窗口窄，可能会限制其临床疗效。因此，开发更加安全、有效的新型PRMT5抑制剂成为了研究人员的重点攻关方向。

2016年Science期刊上的文章揭示的PRMT5在MTAP缺失肿瘤中的“合成致死”效应，为研究人员开发新一代PRMT5抑制剂指明了新的方向。新一代PRMT5抑制剂（PRMT5-MTA复合物抑制剂）的疗效依赖于癌细胞的MTAP状态。在MTAP缺失的癌细胞中，PRMT5-MTA抑制剂选择性地仅影响肿瘤细胞而不影响健康细胞，因此可提高药物安全性。

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公开资料显示，目前全球范围内已有十几款在研PRMT5抑制剂进入到临床试验阶段。研发企业既有诸如百时美施贵宝、安进、阿斯利康、强生等国际大药企，也有石药集团、圣和药业等中国公司。

总体来看，进入临床阶段的在研PRMT5抑制剂基本上还处于1/2期的早期临床试验中，针对的适应症包括多种实体瘤和血液癌症。对于一些新一代的PRMT5抑制剂，主要针对的适应症为MTAP缺失的肿瘤患者。

▲部分处于临床阶段的PRMT5抑制剂（不完全统计）

目前，也有少数公司公布了其PRMT5抑制剂的早期临床试验数据。2023年10月，在美国癌症研究协会分子靶标与癌症治疗学研讨会（AACR-NCI-EORTC）中，安进公布了AMG 193的首次人体1期临床试验，该试验入组了47名带有MTAP缺失肿瘤的实体瘤患者。根据美国癌症研究协会网站，AMG 193不会引起严重的中性粒细胞减少症和血小板减少症等。

百时美施贵宝的PRMT5抑制剂MRTX1719是其通过48亿美元收购Mirati Therapeutics公司所得。根据Mirati公司此前公布的1期临床试验，该候选药在MTAP缺失的几种肿瘤类型中的早期积极疗效数据，包括NSCLC、胆管癌和黑色素瘤，且没有发现有意义的血液学毒性。

值得注意的是，有些公司还开发了多款PRMT5抑制剂。例如Tango公司开发的两款新一代PRMT5抑制剂均处于1/2期临床试验阶段，拟开发治疗MTAP缺失的癌症。另外，石药集团也有两款PRMT5抑制剂进入到临床阶段，拟用于治疗晚期恶性肿瘤。而PRMT5抑制剂之外，石药集团还基于PRMT5/MTAP“合成致死”机制开发了另一款药物MAT2A抑制剂SYH2039，并于今年3月在中国获批临床。据石药集团公开资料介绍，SYH2039既可单用，也有望与PRMT5二代抑制剂等联用协同增效，构成“合成致死”搭档。

希望随着研究的进展，PRMT5抑制剂领域能够取得更多的进展和突破，早日为患者带来新的治疗选择。

参考资料：（可上下滑动查看）

[1] Koh, C.M., et al., (2015). The Where and the How of PRMT5. Curr Mol Bio Rep, https://doi.org/10.1007/s40610-015-0003-5

[2] Kryukov GV, et al., (2016). MTAP deletion confers enhanced dependency on the PRMT5 arginine methyltransferase in cancer cells. Science, doi: 10.1126/science.aad5214.

[3] Mavrakis KJ, et al., (2016). Disordered methionine metabolism in MTAP/CDKN2A-deleted cancers leads to dependence on PRMT5. Science, doi: 10.1126/science.aad5944.

[4] Global PRMT5 Targeted Therapy Market & Clinical Trials Insights 2024: Innovation and Potential in Oncology and Beyond. Retrieved February 29, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/02/29/2837689/28124/en/Global-PRMT5-Targeted-Therapy-Market-Clinical-Trials-Insights-2024-Innovation-and-Potential-in-Oncology-and-Beyond.html

[5] Fu S, et al., (2022). Medicinal chemistry strategies targeting PRMT5 for cancer therapy. Eur J Med Chem, doi: 10.1016/j.ejmech.2022.114842.

[6] Wang Y, et al., (2018). Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) as an Anticancer Target and Its Inhibitor Discovery. J Med Chem, doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b00598.

[7] Yang Y, et al., (2013). Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer, doi: 10.1038/nrc3409.

[8] Mullard A. (2022). What's next for the synthetic lethality drug discovery engine? Nat Rev Drug Discov, doi: 10.1038/d41573-022-00107-0.

[9] New Investigational Targeted Therapy Shows Early Promise in Patients With Solid Tumors. Retrieved October 13, 2023 from https://www.aacr.org/about-the-aacr/newsroom/news-releases/new-investigational-targeted-therapy-shows-early-promise-in-patients-with-solid-tumors/

[10] Engstrom LD, et al., (2023). MRTX1719 Is an MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor That Exhibits Synthetic Lethality in Preclinical Models and Patients with MTAP-Deleted Cancer. Cancer Discov, doi: 10.1158/2159-8290.CD-23-0669.

[11] AZD3470 as Monotherapy and in Combination With Anticancer Agents in Participants With Relapsed/Refractory Haematologic Malignancies. (PRIMAVERA). Retrieved Jan 25 , 2024, from https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06137144?term=AZD3470&draw=2&rank=2

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