2024 AACR｜TROP2 ADC：新生代力量的崛起

前言

当前，抗体药物偶联物（ADC）已经对临床肿瘤治疗格局产生了深远的影响，它俨然成为肿瘤治疗领域中一颗璀璨的明星，多种新型的ADC药物如雨后春笋般涌现。人滋养层细胞表面抗原 2（TROP2）在多种实体瘤高表达，并与患者预后相关，TROP2已成为科研人员热切追寻的靶点。与此同时，基于TROP2的 ADCs的研发工作也引起了广泛的关注，并且在新药创制方面取得了令人瞩目的进展。在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，多款TROP2 ADC亮相，这些结合了精确靶向和强效杀伤力的新型疗法展现出了改善癌症患者预后的巨大潜力。

OBI-992

研究背景：目前，TROP2是肿瘤领域备受关注的治疗靶点。OBI-992作为一种ADC，由连接子将TROP2抗体和强效的TOP1抑制剂相结合，与癌细胞表面的TROP2靶点结合后内化到细胞，并被输送到溶酶体，在溶酶体被分解释放出有效载荷，从而杀死癌细胞。本研究旨在评估OBI-992在体外和体内的抗肿瘤疗效。

研究方法：研究于不同TROP2表达水平的细胞系中对OBI-992的细胞毒性进行评估，而且通过CDX和PDX模型评估了OBI-992的体内疗效，并在含有TROP2+细胞和TROP2-细胞的异种移植模型中检测了OBI-992的旁观者杀伤效应。除此之外，研究还评估了P-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌抗性蛋白（BCRP）过表达对TROP-2靶向ADC药物抗肿瘤疗效的影响，并考察了OBI-992与PARP抑制剂联用可能产生的协同效应。

研究结果：结果显示，在不同细胞系中，OBI-992的细胞毒性与TROP2的RNA水平呈正相关。在CDX和PDX模型中，单剂量3mg/kg或10mg/kg的OBI-992可显著抑制肿瘤生长。此外，研究显示，OBI-992在TROP2+细胞存在的情况下杀死TROP2-异种移植物，表现出旁观者杀伤效应。在P-gp或BCRP过表达的CDX模型中，OBI-992也显示出良好的疗效，表明OBI-992不受P-gp和BCRP介导的多药耐药性的影响。在同源重组修复缺陷（HRD）CDX模型中，OBI-992与奥拉帕利或talazoparib联合治疗表现出显著的协同效应。

研究结论：OBI-992在各种癌症类型的CDX和PDX模型中都表现出卓越的抗肿瘤疗效，强大的旁观者杀伤作用表明OBI-992将有效治疗靶抗原异质表达的肿瘤。OBI-992 在 Pgp 和 BCRP 过表达后保留了其抗肿瘤作用，表明 OBI-992 可以克服多药耐药性。并在与PARP抑制剂联合治疗中观察到了显著的协同效应。这些结果支持通过临床试验对OBI-992进行更加深入的探究。

戈沙妥珠单抗

研究背景：戈沙妥珠单抗（SG），又称IMMU-132，由Trop-2抗体与拓扑异构酶I抑制剂SN-38偶联而成，对人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的转移性乳腺癌患者具有良好的疗效。然而，SG在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）领域的疗效仍然有待探索。研究旨在通过体外和体内模型来探究SG能否有效抑制DLBCL的细胞增殖和肿瘤生长。

研究方法：研究通过MTT法检测了SG在激活B细胞（ABC）亚型DLBCL细胞系的Riva（Ri-1）细胞系、HBL-1细胞和SU-DHL-2细胞以及生发中心B细胞（GCB）亚型DLBCL细胞系的SU-DHL-4、SU-DHL-5和SU-DHL-6中的细胞毒性，并评估了这些DLBCL细胞株在接受SG治疗24小时或48小时后的细胞周期和细胞凋亡分布情况。此外，研究通过小鼠模型探究了SG在体内的抗肿瘤作用。

研究结果：流式细胞监测和蛋白免疫印迹分析显示，未经处理的ABC-DLBCL和GCB-DLBCL细胞系表面过度表达Trop-2。研究发现，SG可以降低DLBCL细胞系的细胞活力，增强DLBCL细胞系的细胞周期阻滞，并诱导DLBCL细胞系的细胞凋亡。此外，与未治疗的对照组相比，SG治疗显著降低了体内Riva细胞的生长。

研究结论：在体外和体内模型中，SG通过诱导细胞周期阻滞、细胞凋亡和DNA损伤，抑制了ABC-DLBCL和GCB-DLBCL肿瘤细胞的生长，为SG用于治疗复发/难治性DLBCL患者的临床试验提供理论依据。

SKB264

研究背景：TROP2在晚期胃癌中过表达被认为是不良预后因素。SKB264 (MK-2870) 是一种TROP2 ADC，由人源化抗TROP2 单抗，通过稳定性经过优化的 CL2A 连接子（连接子的抗体端采用甲磺酰基嘧啶实现与抗体不可逆偶联），与毒素小分子 T030（拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）结合而成。在此研究者报告了晚期胃/胃食管交界处（G/GEJ ） 癌症患者的 2 期扩展队列的初步结果。

研究方法：KL264-01 研究 (NCT04152499) 的 2 期扩展队列纳入了既往接受过治疗、无法手术的晚期 G/GEJ 腺癌患者，给予5 mg/kg Q2W 的 SKB264 单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。首先纳入经多线治疗的 G/GEJ 癌患者，然后修改队列，纳入仅接受过一次化疗和抗 PD-1/L1 抑制剂治疗的患者。根据RECIST v1.1进行研究者评估 ，每 8 周进行一次。

研究结果：截至数据截止日期（2023 年 11 月 22 日），共有 48 例患者入组并随访至少 9 周。24例患者 (50.0%) 曾接受过一种既往治疗 (2L)， 24 例患者 (50.0%) 曾接受过 ≥ 2 种既往治疗 (3L+)。40 例患者 (83.3%) 先前接受过抗 PD-1/L1 抑制剂治疗。52.1% 的患者报告了 ≥ 3 级的治疗相关不良事件 (TRAE)。最常见的≥3级TRAE（发生在≥5%的患者中）是贫血（20.8%）、中性粒细胞计数减少（18.8%）、白细胞减少（12.5%）和中性粒细胞减少（6.3%）。导致剂量减少和剂量延迟的 TRAE 分别发生在 18.8% 和 33.3% 的患者中。没有发生导致治疗中断或死亡的 TRAE。未报告神经病变或药物相关的间质性肺炎（ILD）/肺炎。

在 41 例可评估疗效的患者（定义为 ≥ 1 次研究扫描）中，客观缓解率（ORR）为 22.0%（9 例 部分缓解，2 例待确认），疾病控制率 (DCR) 为 80.5%。2L 和 3L+ 设置中的 ORR 分别为 27.3%（包括 2 个待确认）和 15.8%。中位缓解持续时间 (DoR) 为 7.5 个月。在具有更成熟随访（中位随访时间为 14.6 个月）的 3L+ 患者亚组中（n = 24，包括 54.2% 的患者接受过 ≥ 4 种既往治疗），中位无进展生存期 (mPFS) 为 3.7 个月 (95 ％Cl：2.6，5.4)；中位总生存期 (mOS) 为 7.6 个月 (95% Cl: 5.3, 15.5)，12 个月 OS 率为 32.6%。

研究结论：初步数据表明，经过大量预处理的晚期 G/GEJ 癌患者可以通过 SKB264 单药治疗获得持久缓解并可能延长OS，且安全性可控。一项针对 3L+ G/GEJ 腺癌的 SKB264 单药治疗对比标准治疗的 3 期全球研究正在计划中。

参考文献：

1.1893/4.OBI-992, a novel TROP2 targeting antibody-drug conjugate, displayed excellent antitumor efficacy in various animal models.2024 AACR.

2.1912/23.Targeting Trop-2 with sacituzumab govitecan (IMMU-132) suppresses the tumor growth in diffuse large B cell lymphoma.2024 AACR.

3.CT038.Preliminary efficacy and safety results of anti-TROP2 ADC SKB264 (MK-2870) in patients (pts) with previously treated advanced gastric (G) or gastroesophageal junction (GEJ) cancer from a Phase 2 study.2024 AACR.

编辑：Cassie

审校：Faline

排版：Faline

执行：Uni

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